公孙述生性刻薄，注重细枝末节，不识大体，苛刻于小事，又喜欢杀人，还喜欢更改郡、县官员的名称。年轻时公孙述担任过宫中郎官，熟悉汉家制度，出入安排法驾、鸾旗、骑兵护卫，在大殿台阶两旁布置持戟卫士，乘坐辇车，出入宫室。公孙述立了两个儿子为诸侯王，把犍为郡、广汉郡分出数县，作为封土。群臣多次劝谏，认为成败尚未可知，将士们暴露在外，浴血奋战，这么快就封立皇子，只能显示胸无大志，会伤害前方将士的报国之心，公孙述不听。在公孙家族中，公孙述大肆选拔官员，为此，大臣们多有怨言。

建武八年，光武帝派遣诸将进攻隗嚣。公孙述派遣李育率领一万余人，援助隗嚣。隗嚣败亡，李育带去的军队，全军覆没。蜀地人听到消息，大为震惊，人心浮动。公孙述也异常恐惧，欲安定人心，成都郊外有秦朝修建的旧粮仓，公孙述将仓库名称改为“白帝仓”，自从王莽以来，这个仓库就没有粮食，是空的。公孙述派人诈称：白帝仓涌出像山谷一样的白米。百姓倾城而出，前往观看。公孙述大会群臣，问：“白帝仓会涌出白米吗？”群臣皆回答：“没有这回事。”公孙述说：“流言不可信，说隗王被打败，也是谣言。”隗嚣的部将王元投降公孙述，公孙述拜王元为将军。第二年，公孙述派王元与将军环安在河池县抗击汉军，又派田戎和大司徒任满、南郡太守程泛率领大军，沿江而下，驻守江关。蜀军大败威虏将军冯骏等汉军将领，攻取巫县、夷陵县、夷道，占领荆门。

建武十一年，征南大将军岑彭进攻荆门，任满等大败，公孙述的大将王政斩杀任满，投降岑彭。田戎败走江州固守。沿江县邑打开城门投降汉军。岑彭长驱直入，直抵武阳县。光武帝写信，派人送给公孙述，竭力向公孙述陈述利害，晓谕道理，声明公孙述如果投降，绝不会受到亏待。公孙述读罢书信，叹息不已，把书信交给近臣常少、光禄勋张隆看，张隆、常少极力劝说公孙述投降朝廷公孙述说：“事业兴废，自有天命。那里有天子投降的道理！”左右侍臣不敢再讲投降之事。

中郎将来歙攻打王元、环安，汉军攻势愈发紧急，环安派刺客刺杀来歙。公孙述令环安刺杀岑彭。

建武十二年，公孙述的弟弟公孙恢、女婿史兴，先后被大司马吴汉、辅威将军臧宫打败，战死在沙场。从此以后，公孙述手下的将帅愈发惶恐，不断有人叛离。公孙述将降汉的将帅家眷全部诛杀，仍然不能制止将帅叛逃。光武帝一再劝说公孙述投降，又颁发诏书，晓谕公孙述：“往年诏书不断送出，以表示朝廷恩信，你不要因为来歙、岑彭遇害而心存疑虑。现在来降，可以保证全家无虞；如果仍执迷不悟，继续顽抗，则是将肉投入虎口，下场可悲！你的部属已经疲惫不堪，官吏、战士思乡心切，不愿意在外长期驻守。诏书手记，不可多得，朕不食言。”公孙述仍然不肯投降。

当年九月，吴汉大败公孙述军，斩杀大司徒谢丰、执金吾袁吉，汉军兵临成都城下。公孙述对延岑讲：“事已至此，该如何是好！”延岑答：“男儿应当在死中求生，岂能坐以待毙！财物可以再聚集，不要过于爱惜。”公孙述拿出宫中收藏的黄金、绢帛，招募敢死之士五千余人，在市桥配合延岑，矗立旗帜，虚张声势，鸣鼓挑战。而后，公孙述派出奇兵，从吴汉军后面出击，袭击汉军，大败吴汉。吴汉坠入江中，拽着马尾浮上岸来。

当年十一月，臧宫率领汉军抵达咸门。公孙述观看占卜书籍，上面有“虏死城下”，公孙述大喜，以为吴汉等人一定会死在成都城下。公孙述亲自率领数万人，迎战汉军，又派延岑抵御臧宫。双方大战，延岑三战三胜，从清晨一直打到中午，军中将士没有吃饭，疲惫不堪。吴汉命令汉军勇士突破敌阵，蜀军大乱，公孙述被刺中胸膛，堕下马来。左右人抬着公孙述，退入城中。公孙述将军队交予延岑指挥，当天夜晚，公孙述伤重不治，死去。第二天清晨，延岑投降吴汉。吴汉杀了公孙述的妻子、儿女，夷灭公孙氏的家族，又杀了延岑，夷灭延岑的家族。吴汉纵兵在成都烧杀抢掠，焚烧公孙述的宫室。光武帝听到消息，勃然大怒，派人斥责吴汉。又指责吴汉的副将刘尚：“成都全城投降已经有三日，官吏、百姓已经臣服朝廷，妻儿老母，有上万人口，汉军纵兵放火，闻之令人心痛！刘尚是汉室宗亲，也曾经担任官吏，为何要这样忍心？仰视天，俯视地，远视古人，秦西巴放走小鹿，乐羊饮用羹汤，（注：《吕氏春秋》故事，秦西巴看到母鹿可怜，放走小鹿。乐羊为攻破中山国，不惜饮用敌方用自己儿子制作的羹汤）二者相比，谁更为仁慈？你完全忘记了斩旗杀将，吊民伐罪之义理！”

最初，常少、张隆劝谏公孙述投降，公孙述不听，二人忧愤而死。光武帝下诏，追赐常少为太常，追赐张隆为光禄勋，以厚礼改葬二人。还有一些义士受到表彰，以彰显蒙受汉室殊荣。程乌、李育因为有才能，被光武帝擢拔、任用。此后，西部州郡吏民心悦诚服，莫不向心归汉。

评论如下：在往昔，赵佗在番禺自称“武王”，今天，公孙述在蜀汉窃取“帝”号。其实，二人并无特殊才能，顽抗到最后，终告灭亡，究其原因，是因为地处偏远，离开中原王化已久。公孙述做过汉朝官吏，并非有什么资历可倚恃，只是以儒学、礼法自我欣赏，最终割据一方，成全其异志。道学不足，志向有余，在天下大乱之际，不能乘机建立功业，顺应历史走向，却固步自封，以修饰边幅自娱，以讳莫高深自乐。在往昔，吴起警告魏武侯，山河险阻，不足以御敌。公孙述谢绝臣下的谏言，漠视天下兴废的道理，最终死于阵中。与东吴孙皓蓬头垢面投降王浚，春秋时许国国君口衔玉璧投降楚国相比，其下场可悲。

赞辞如下：公孙习吏，隗王得士。汉命已还，二隅方跱（zhì）。天数有违，江山难恃。