恰逢隗嚣叛乱，当年夏天，光武帝派吴汉在长安西驻扎。

建武八年，吴汉跟随皇帝东征，登上陇山，在西城围困隗嚣。光武帝敕令吴汉：“各郡驻守军士只是空耗军粮，如有逃亡，还会挫伤士气，还是把他们撤了吧。”吴汉等人贪功，决心全力攻打，没有撤军。军中粮食日渐减少，战士疲惫，许多人逃亡，及至公孙述前来救援隗嚣，吴汉只好撤军。

建武十一年春天，吴汉率领征南大将军岑彭等讨伐公孙述。及至岑彭攻破荆门，大军长驱直入江关。吴汉留守夷陵，为前线汉军建造一批露桡船。吴汉率领南阳兵，还有免刑的刑徒，共招募三万勇士，溯江而上。恰逢岑彭遭刺客刺杀，吴汉合并两支汉军，统一指挥。

建武十二年春天，吴汉与公孙述部将魏党、公孙永在鱼涪津大战，大败公孙述军。既而，吴汉围攻武阳县。公孙述派遣女婿史兴率领五千人前来救援。吴汉迎击史兴，将史兴带来的五千人全部歼灭，攻入犍为郡。犍为郡属下县邑，据城坚守。吴汉进抵广都县，攻取广都县。吴汉命令轻骑兵焚烧成都市桥，武阳县及以东小城邑相继投降。

光武帝告诫吴汉：“成都仍有十万余众，不可轻敌。暂且坚守广都，敌军来犯，切勿与其争锋。如果彼不敢来，公再拔营前进，迫近敌寇，等待他们锐气稍减，再全力进攻。”吴汉趁胜，亲自率领步骑二万余人进逼成都，距离成都有十余里，在江北扎下营寨，搭建浮桥。吴汉派副将武威将军刘尚率领一万余人，在江南驻扎，两军相去二十余里。光武帝接到战报，大惊，责备吴汉：“多次敕令将军，面对强敌，须谨慎。奈何将军临事不明！如今轻敌深入，又与刘尚分开扎营，一旦危机出现，两军将难以相互救援。如果贼寇出兵钳制将军，以余部进攻刘尚，刘尚一旦营破，将军将全盘皆输。现在，侥幸还未发生变故，赶快引兵撤回广都。”诏书还未送达，公孙述果然派遣部将谢丰、袁吉，率领蜀军十万余人，分为二十几营，全力进攻吴汉；又派其他将领，率领一万余人，偷袭刘尚，二人不能相救。吴汉与蜀军大战一日，汉军兵败，退回营寨，谢丰乘势围困吴汉。吴汉召集诸将，厉声说道：“我与诸君跨越千山万水，转战千里，历经艰险，斩获无数。今天深入敌境，大军进抵敌寇城下，我与刘尚均被敌寇围困，两军不能相救，战事难以预料。我欲派出部分兵力，潜渡过江，到江南支援刘尚，奋力抗击敌寇。将士们要同心协力，人自为战，大功可成；如其不然，贼寇将会得势。成败之机，在此一举。”众将领齐声答应：“诺。”汉军厉兵秣马，紧闭营门，三日不出营迎战，竖起许多旗幡，在营内点燃烟火，袅袅不绝。吴汉命令汉军战士衔枚，趁着夜色与刘尚会齐，谢丰等人浑然不觉。第二天，谢丰分兵进攻江北，亲自率领蜀军进攻江南。吴汉出动汉军迎战，从清晨直至傍晚，两军大战。汉军大败蜀军，斩杀谢丰、袁吉，斩杀、擒获蜀军五千余人。吴汉引军撤回广都，留下刘尚继续监视公孙述。吴汉上表陈述战况，由于轻敌，谋划不周，遭受挫败。光武帝接报，说：“将军已经返回广都，甚好，公孙述不敢再进攻刘尚，袭击将军。如果公孙述进攻刘尚，将军可从广都城外五十里处率领步骑支援刘尚，出其不意，进攻公孙述围困刘尚的军队，一定能大败贼寇。”此后，吴汉与公孙述在广都、成都之间鏖战，吴汉军八战八捷，汉军进抵成都外城。公孙述亲自率领数万人出城，与吴汉军大战。吴汉派护军高午、唐邯，率领数万精兵锐卒迎击公孙述。公孙述兵败退走，高午轻骑疾驰，杀入阵中，斩杀公孙述，公孙述毙命。详情记载在《公孙述传》。第二天，成都投降，吴汉将公孙述的首级传送至洛阳。第二年正月，吴汉凯旋，顺江而下抵达宛城。皇帝有诏，吴汉路过家乡时可为父母祭扫坟墓，赐予吴汉二万斛谷米。

建武十五年，吴汉再次率领扬武将军马成、捕虏将军马武，北上打击匈奴。大军前进至雁门郡、代郡、上谷郡，吴汉把三郡官吏、百姓六万余口迁至居庸关、常山关以东安置。

建武十八年，蜀郡守将史歆在成都造反，自称“大司马”，攻打郡太守张穆，张穆翻过城墙，逃往广都县。史歆随即向各县邑移送公文，宕渠县的杨伟、朐 （qú rěn）县的徐容等起兵响应，各有数千人。光武帝认为史歆原来是岑彭的护军，熟悉军事，派遣吴汉率领刘尚及太中大夫臧宫，率领一万余人讨伐史歆。汉军进抵武都县，又征调广汉郡、巴郡、蜀郡三郡士卒包围成都，历经一百余日，攻破成都，斩杀史歆等。此后，吴汉乘坐木筏顺江而下，直抵巴郡，杨伟、徐容等惶恐不安，叛军瓦解。吴汉杀了造反首领二百余人，将叛军党羽数百家迁至南郡、长沙郡，而后撤军。

吴汉性情刚强，孔武有力，每次跟随皇帝征伐四方，皇帝没有休息，吴汉就在皇帝身边长时间侍卫。其他将领看到战事不利，大多会惊慌失措，有失大将风度，吴汉却神定气闲，泰然自若，只是整修兵器，激励士卒再战。光武帝派人看大司马吴汉在干什么，汇报说，吴汉在整修攻战器械。汉武帝叹道：“吴将军不负厚望，可谓国家栋梁！”吴汉每次出征，早晨接受诏命，下午就已经整装上路，从未因为整理行装而耽搁时间。吴汉常能够担负重任，以战功终其一生。在朝廷，吴汉的谨慎、质朴，一举一动都能表现出来。有一次出征，妻子在后方置办田产。吴汉返回家，责备妻子：“军队在外，战士们用度不足，为何要购置这么好的田宅！”随后，将置办的田产全部分送予族中兄弟，或者妻子的亲戚。

建武二十年，吴汉病重。皇帝亲临家中探视，问吴汉有什么要求。吴汉回答：“臣愚蠢，没有知识，只愿陛下不要大赦天下。”吴汉去世，皇帝下诏追悼，赐谥号忠侯，征调北军五校、轻车、戴甲武士送葬，像当年大将军霍光的葬礼一样隆重。

嗣子哀侯吴成继位，吴成被家奴杀害。

建武二十八年，光武帝将吴汉享有的封国分为三部分：吴成的儿子吴旦，受封为灈（qú）阳侯，以奉祀吴汉宗庙；吴旦的弟弟吴盱，受封为筑阳侯；吴成的弟弟吴国，受封为新蔡侯。吴旦去世，没有子嗣，撤销封国。建初八年，章帝改封吴盱为平春侯，以奉祀吴汉宗庙。吴盱去世，嗣子吴胜继位。吴汉的哥哥吴尉担任将军，在战场上战死，光武帝封吴尉的儿子吴彤为安阳侯。光武帝认为吴汉的功劳很大，又封了吴汉的弟弟吴翕为褒亲侯。吴氏有五个人受封为列侯，享有封国。

最初，渔阳郡都尉严宣与吴汉一起，在广阿县与刘秀见面。刘秀拜严宣为偏将军，封为建信侯。

评论如下：吴汉在建武年间以上将身份率军出征，始终得到光武帝信任。吴汉性情质朴，又具有很好的军事才能。孔子讲：“刚毅木讷近乎仁。”用这句话形容吴汉，恰如其分！在往昔，陈平智有余，为高祖所诟病，周勃质朴忠诚，受到高祖信任。仁义不足以受到信任，智谋有余，又会受到猜疑，而质朴，却能够让君主托付重任。

盖延，字巨卿，渔阳郡要阳县人。盖延身高八尺，可以拉开三百斤的硬弓，边郡一带崇尚武力，盖延以勇猛、孔武有力而闻名。年轻时，盖延在州郡担任掾史、州部从事，所任职务均能够恪尽职守。当时，彭宠担任渔阳郡太守，召盖延到军中担任营尉，代行护军职事。

及至王郎起兵，盖延与吴汉商议，归附刘秀。盖延来到广阿县，刘秀拜盖延为偏将军，封为建功侯。盖延跟随刘秀平定黄河以北。刘秀即皇帝位，拜盖延为虎牙将军。

建武二年，光武帝封盖延为安平侯。派遣盖延南下，进攻敖仓（注：古代重要粮仓，秦设置，在今河南省荥阳县东北敖山），攻打酸枣县、封丘县，先后攻取。当年夏天，盖延率领驸马都尉马武、骑都尉刘隆、护军都尉马成、偏将军王霸等，南下攻打刘永。首先攻取襄邑，攻取麻乡，将刘永围困在睢阳县。几个月后，盖延将野外的麦子收割殆尽。夜晚，汉军将士攀着梯子登城。刘永惊慌失措，率领残军从东门逃出，汉军穷追不舍，大败刘永。刘永弃军逃往谯县，盖延进攻谯县，攻取薛城，斩杀鲁郡太守，彭城、扶阳县、杼秋县、萧县先后投降。盖延大败刘永的沛郡太守，斩杀太守。刘永部将苏茂、佼强、周建等，率领三万余人前来救援刘永，进攻盖延。盖延与刘永军在沛县西边大战，大败刘永军。刘永军大乱，逃亡溺死者有一大半。刘永弃城，逃往湖陵县，苏茂逃往广乐县。盖延平定沛郡、楚国、临淮郡，修葺高祖庙，设置啬夫、祝宰、乐人，负责祭祀高祖。

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