第五伦，字伯鱼，京兆长陵县人。第五伦的祖先是田氏齐国诸公子之一，在汉代，按照制度，田氏有许多户迁至帝王陵寝县，按照名次排序，其中有一支，以“第五”为姓。

年轻时，第五伦为人耿介，以任侠仗义而闻名。王莽末年，盗贼蜂起，第五伦的家族居住在闾巷的有许多人依附盗寇。第五伦则筑起营垒固守，有贼寇来，奋力抗击，指挥众人弯弓射箭，打退贼寇。铜马军、赤眉军来犯，前后有数十批人马，不能攻下第五伦修筑的壁垒。第五伦以壁垒长身份，前往郡大尹鲜于褒处拜谒，鲜于褒认为第五伦是一位人才，任命第五伦为郡府官吏。后来因为某事，鲜于褒被贬为高唐县令，临别时，鲜于褒握着第五伦的手臂，告别道：“相知恨晚。”

此后，第五伦担任乡中啬夫，在啬夫任上，第五伦公平派发徭役、赋税，为百姓调解纠纷，得到乡民们信任。第五伦认为在乡间担任小吏不能显达，随后带上家眷，迁至河东郡，更名改姓，自称王伯齐，在太原、上党郡贩卖食盐，所到之处，不留行迹。江湖上称第五伦为“道士”，故旧亲朋不知第五伦的下落。

几年后，鲜于褒把第五伦推荐给京兆大尹阎兴，阎兴召见第五伦，任命为主簿。当时，长安负责铸钱的官吏为人奸诈，阎兴责成第五伦负责铸钱事宜，担任钱掾，管理长安市场。第五伦着手统一市场的权衡、斗斛，从此以后，长安市场买卖公平，不再有作奸犯科之事，百姓心悦诚服。每次阅读皇上颁发的诏书，第五伦常叹息：“真是圣明君主，如果我能见到，什么事都好办了。”平辈人常借此与第五伦开玩笑，说：“你劝说州部将军尚且不能成功，怎么能说动皇上？”第五伦答：“还未遇到知己，道不同，不相为谋。”

建武二十七年，朝廷举荐孝廉，第五伦补任淮阳国医工长，跟随淮阳王来到封国。临行前，光武帝召见，很欣赏第五伦。建武二十九年，第五伦跟随淮阳王到京师朝见皇帝，随从官员得到召见，皇帝向官员询问政事，第五伦对答如流，光武帝很高兴。第二天，再次召见，与第五伦谈论至傍晚。光武帝开玩笑说：“听说卿担任郡吏时殴打岳父大人，从堂兄门前经过也不进去吃饭，有这回事吗？”第五伦答：“臣三次娶妻，均没有岳父。臣年少时遭遇战乱、饥荒，但仍然不敢随意到别人家吃饭。”光武帝听罢大笑。第五伦出宫后，皇帝下诏任命第五伦为扶夷县长，还未上任，又拜第五伦为会稽郡太守。身为二千石官员，第五伦仍然亲自铡草喂马，妻子下厨做饭。第五伦得到的俸禄，只留下每月的口粮，其余全部拿出来，分送给生活困难的百姓。会稽郡的民俗，喜欢过分祭祀，喜欢卜筮，用耕牛祭祀神灵，因此家里的财产很少。民间传说人若生前吃了牛肉，不肯用来祭祀神灵，发病临死前会发出牛叫声，前后几任太守，不能制止这种陋习。第五伦上任，向属下县邑移送公文，告谕百姓，有巫祝假托鬼神愚弄百姓者，一律按照法律惩处，有妄自宰杀耕牛者，当地官吏予以处罚。最初，百姓对政府的法令感到畏惧，甚至有流言蜚语，有谣言传播，第五伦按照法令，严加督办。此后，妄杀耕牛的事件杜绝，百姓的生活恢复安宁。明帝永平五年，因为某事触犯法律，第五伦被朝廷召回。会稽郡的百姓，扶老携幼，攀上太守的马车阻拦，在车后哭着跟随。第五伦的马车日行数里，不能前进，第五伦只好暂且留在亭舍，夜晚乘船离去。百姓知道后，又再次追赶。及至来到廷尉署报到，会稽郡的官吏、百姓向朝廷上书，守在阙门外不肯离去，有千余人。当时，明帝正在处理梁松案，有很多人为梁松申诉。明帝对申诉之事颇为反感，于是下诏，公车署不要接受为梁氏或会稽郡太守申诉的上书。恰逢明帝前往廷尉署，调查在押囚犯，第五伦得以免罪，回到家乡。在家乡，第五伦下田耕种，不结交达官显贵。

几年后，明帝拜第五伦为宕渠县令，在任上，第五伦表彰乡官佐吏玄贺。后来，玄贺在九江郡、沛郡担任太守，推行教化，以清廉知名，升任大司农。

在县令任上四年，第五伦升任蜀郡太守。蜀郡土地肥沃，当地百姓生活富裕，郡府掾史家里的财产有上千万，平时出行鲜车怒马，以财产相互夸耀。第五伦把这些家里富有的官吏全部罢免，遣送回家乡，重新选择家中贫困、有远大志向、操行廉洁的士人，任命为郡府掾史。此后，郡府贿赂公行的事情得以杜绝，官员们勤修政事。在太守任上，第五伦举荐的官吏，有很多人后来成为朝中九卿、二千石官员，当时，第五伦被认为善于识别人才。

在太守任上七年，章帝即位，擢拔第五伦，第五伦代替牟融，担任司空（御史大夫）。由于明德太后的缘故，章帝尊崇舅舅马廖，马氏兄弟在朝中担任重要职务。马廖倾身结交天下士人，冠盖之士争相攀附。第五伦认为太后家族的势力太大，谏言朝廷削夺外戚的权力。第五伦上疏：“臣听说，忠臣不敢隐瞒真情，直臣不敢逃避责任。臣虽然愚昧、狂狷，愿冒死表达想法。《尚书》讲：‘臣子不可以作威作福，否则，一害家，二害国。’《穀梁春秋》讲：‘大夫不应该与封国外的士人交往，不能私下馈送、接受礼物。’在近代，光烈皇后虽然对兄弟友爱真诚，最终，还是令阴就返回封国，罢黜阴兴的门客。再后来，外戚梁氏、窦氏家族有人犯法，明帝即位，杀了很多犯法的外戚。从此洛阳城里没有横行无忌的外戚，那些用书信请托之事，也因此杜绝。明帝告诫外戚：‘辛辛苦苦招揽那么多门客，不如为国家多出些力，头顶着盆子望天，做事能这样短视吗？’臣把这些话，常铭记在心里，书写在衣带上。现在，朝臣廷议者，又纷纷提到外戚马氏。臣听说，卫尉马廖用三千匹布，城门校尉马防用三百万钱，私下馈送三辅的衣冠士人，无论认识不认识，都要送到。臣还听说，在腊日祭祖时，他们向洛阳的士人每人馈送五千钱，越骑校尉马光，在腊日宰杀三百头羊，用四百斛米、五千斤肉宴请士人。臣愚以为，这些做法均不符合经义，心中常担心，不敢不奏报朝廷。陛下欲以私情厚待外戚，也应该时时提醒他们，安分守己，奉公守法。臣今天谈起这些，对上为陛下尽忠，对下为保全外戚。奏请陛下省察。”及至马防担任车骑将军，将要出征西羌。第五伦又上疏：“臣愚以为，外戚可以受封为列侯，可以享受富贵，但不能让他们担任不符合能力的职务。为什么？一旦外戚在职务上犯罪，用汉法惩治，会伤害到亲情；以亲情宽恕，又会损害国家利益。马防如今要率领汉军西征，臣以为，太后仁厚，陛下至孝，一旦战事不利，难以补过。臣还听说，马防奏请朝廷，让杜笃担任将军幕府从事中郎，赐予杜笃很多钱。杜笃被乡里人厌恶，在美阳县客居，妹妹是马防的妻子，杜笃仗着与妹夫的关系，结交权贵，在美阳县做了许多不法之事，县令苦不堪言，欲将其收捕。而今，杜笃又来到马防将军幕府，有知道此事者很奇怪，而且杜笃还要担任从事中郎，恐怕这些事情对朝廷的威望会有损害。朝廷应该选择良士辅佐马防，不可让马防自行安排幕府从事中郎，以免辜负陛下对马防的期望。臣有此担心，不敢不奏明朝廷。”

第五伦的奏疏没有得到重视。第五伦为人耿直，然而也痛恨俗吏苛刻。身为三公，看到章帝是一位仁厚皇帝，多次施行善政，第五伦上疏颂扬圣德，并劝谏章帝推行教化。第五伦说：“陛下即位以来，身怀天然之圣德，兼有宽厚之秉性，以宽厚仁慈，善待臣下。即位四年，前年惩治州部刺史、二千石郡府官员贪赃枉法者六人，这些均为明君圣主洞察明鉴的结果，非群臣所能及。然而，陛下颁发诏书，每次都强调宽厚，一些急迫的政务却不能及时解决；陛下强调俭朴，而奢侈淫靡的现象却得不到制止。其问题在于民风凋敝，在职官员有人还不称职。光武中兴以来，接续王莽乱世，朝廷以严苛治理官员，后世皇帝因循效法，逐渐形成风气。郡、国举荐的士人，大多是一些庸碌无为的俗吏，并没有知识渊博、以宽厚治民的官员。陈留县令刘豫、冠军县令驷协治民刻薄，在处理政务时，以杀人树威，以苛刻为勤政，当地官吏、百姓怨声载道，莫不切齿痛恨。而今，廷议者反而认为他们是能吏，这真是违逆天心，背离经义，朝廷对此不可不查。陛下不仅要处理刘豫、驷协，还要谴责举荐他们的官员，要求官员举荐宽厚仁恕的良吏。一个地方，只要有几个这样的官员，当地风俗就会为之改变。臣阅读史书，看到秦朝以苛政虐待百姓，最后招致亡国；又看到王莽以酷刑虐民，最后自取灭亡。因此，臣不厌其烦地提醒陛下，也是因为这些原因。臣听说，诸侯王、公主、外戚骄奢淫逸，僭越礼制，在京师渐成风气，这样一来，还如何要求远方端正风俗？因此说：‘其身不正，虽令不行。’以身垂范，受教者才会服从教化，以言垂范，受教者才不会争讼。阴阳协调，风调雨顺，年岁丰收，君臣同心协力，教化的效果就会事半功倍。从州部刺史、郡太守以下官员，到京师受命出任地方的官员，陛下都要予以召见，借以了解四方民情、风俗教化，同时观察是否用非其人。那些上书言事，有不合情理者，可以令他们返回家乡，不宜过度发怒谴责，以表明皇帝为政宽厚。臣的谏言，愚不可及，仅供陛下参考。”及至马氏犯法，得罪皇帝，被贬回封国，窦氏家族在朝中显贵。第五伦再次上疏：“臣幸得以虚名，在朝中担任辅弼大臣。臣秉性驽钝、怯懦，然而位尊爵重，受到大义约束，常自我激励，即使身遭万死，也不敢回避，更何况遭逢盛世，朝廷鼓励谏言！如今，汉室遭遇历代帝王所有的困境，官员喜欢文过饰非，阿谀奉承，不能坚守正义。臣注意到虎贲中郎将窦宪是皇后的亲属，掌握宫中禁军，可以出入宫廷。窦宪年富力强，志向高远，以谦卑待人，乐善好施，这是结交士人的方法。然而，那些奔走于外戚豪门者，很多遭到朝廷禁锢，是永不续用的士人，极少有谨奉俭朴、安贫乐道者。士大夫行为龌龊，无耻之徒更是相互引荐，汇聚在窦宪门下。喧嚣吵闹，聚蚊成雷，这是人们常讲的骄奢淫逸之地。三辅议论者说，因为外戚遭到禁锢，还要通过外戚得到起用，犹如解酒之药，还要用酒酿。这些趋炎附势之徒，不能让他们再阿附外戚权贵。臣愚以为，陛下和皇后应该管束窦宪等，闭门自守，不要无原则地结交士人，防微杜渐，防患于未然，宪氏才能永保福禄，君臣欢洽，没有嫌隙发生。这是臣的愿望。”第五伦奉公守节，在朝中谈论政事，无所回避。

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