太祖说：“卢毓驳得有道理，而且引经据典很有意思，使我感叹不已。”由于这件事，太祖便任命他为丞相府法曹议令史，后又转任西曹议令史。魏国建立以后，卢毓担任尚书吏部郎。

曹丕称帝，卢毓升任黄门侍郎，后又出任济阴国相和梁、谯二郡太守。因为谯郡是皇室故乡，所以朝廷下令大量移民到谯郡屯田。然而这里土地坚硬贫瘠，百姓穷困；卢毓怜悯人民，就上表朝廷，请求把百姓迁徙到土地肥沃平坦的梁郡。这个建议很不符合文帝的心意，他虽然批准了卢毓的请求，心里却记恨不已；于是把卢毓降了职，让他担任带领移民屯田的睢阳典农校尉。卢毓一心想着有利于百姓，亲自到田野视察，为老百姓挑选肥沃土地，百姓们全靠他才得以安定生活。以后，卢毓升任安平、广平二郡太守，所到之处都使老百姓得到了恩惠和教化。

青龙二年（公元 234），卢毓入朝担任侍中。先前，散骑常侍刘劭受诏制定新法律，未能完成。卢毓上疏论述古今法律条文的情况，认为法律条文应当统一准确，不能模棱两可，使得奸吏有机可乘。侍中高堂隆因修建宫殿的事情多次恳切劝谏明帝，明帝很不高兴，卢毓就进言说：“为臣听说君主圣明臣下就正直，古代圣明的帝王唯恐听不到臣下指出自己的过错，因此设立了敢谏之鼓。作为近臣应该尽力规劝君王，这正是为臣等不如高堂隆的地方。高堂隆是一个儒生，虽然有过分直率的名声，但陛下还是应该宽容他。”

卢毓在担任侍中的三年间，多次就朝廷政事进行辩驳争论。明帝下诏说：“选择人才授予官职，连唐尧这样的圣明君主也认为是一件难事，必须选良臣主持这件事，才能进用合格人才，去除不合格的官员。侍中卢毓，禀性忠贞坚定，公平正直，可以说是一个业绩显著而勤勉不懈的人。因此我下令任命卢毓为吏部尚书。”又让卢毓自己挑选一个合适的人接替他原来的职务，说：“要像您一样的才行。”卢毓推荐了散骑常侍郑冲。明帝说：“郑文和，我自己已经了解他，您再举荐我没有听说过的人。”卢毓又推荐了阮武、孙邕，明帝于是任用孙邕为侍中接替卢毓。

在此之前，诸葛诞、邓飏等人追逐名誉，他们一伙人中有的被称为“四聪”，有的被称为“八达”。明帝对他们很痛恨。当时朝廷正在推举人担任中书郎，明帝下诏说：“中书郎能不能得到合适人选，全在卢毓了。选举不要只取有名气的人，名气就像在地上画的饼，是不能吃的啊。”卢毓回答说：“凭名气不足以罗致奇才，但可以得到常见的人才。常见的人才敬服教化，仰慕善美，然后才可以成名，因此不应该痛恨他们。为臣既不能识别奇才异人，加之我的职责就是根据名声按照常规来选拔人才，只不过应当对他们以后的政绩进行考察和检验而已。古代是用言辞向天子报告自己的政绩，用考核来评定成就；如今考核成绩的办法已经荒废，决定一个人进退升降是依据别人对他的诋毁或赞扬，因此真伪混杂，虚实难辨。”明帝接受了他的意见，当即下诏要求制订考课法考核官员。

当时碰上司徒的职位空缺，卢毓推荐具有才德而隐居不仕的管宁出任，但明帝没有采纳。明帝又问谁还能胜任这一职务，卢毓回答说：“品行高尚，要数太中大夫韩暨；正直清廉，要数司隶校尉崔林；坚贞纯正，要数太常常林。”于是明帝选用了韩暨。

卢毓对人的评价和任用，总是先说他的品行，然后才说他的才能。黄门侍郎李丰曾经就此询问卢毓原因，卢毓说：“才能是用来做出好事情的，因此大才做大好事，小才做小好事。如今有些所谓有才能的人却做不出好事情，可见他们的才能并不中用。”李丰等人对他的见解都很佩服。

齐王曹芳即帝位后，卢毓被赐爵关内侯。当时曹爽掌握朝廷大权，想要树立他的党羽，于是调任卢毓为尚书仆射，让侍中何晏取代卢毓担任吏部尚书。不久，又把卢毓调出皇宫担任廷尉。曹爽的党羽司隶校尉毕轨干脆诬告卢毓，使他丢了官职。大臣们纷纷为卢毓申诉，于是朝廷又让卢毓当了光禄勋。

曹爽等人被逮捕后，太傅司马懿命卢毓代理司隶校尉职务，审理曹爽等人的案件。以后又重新任命他为吏部尚书，加任奉车都尉，封高乐亭侯。他转任尚书仆射，仍旧负责官员选任，加任光禄大夫。

高贵乡公曹髦即帝位后，卢毓晋封大梁乡侯，又封他的一个儿子为高亭侯。毌丘俭叛乱，大将军司马师出征，命卢毓留守京城负责处理后方事务，加任侍中。正元三年（公元 256），卢毓生病，辞职。后被提升为司空，他坚持推举骠骑将军王昶、光禄大夫王观、司隶校尉王祥担任这一职务。曹髦下诏派使者到家中授予卢毓官印，晋封他为容城侯，封邑二千三百户。

甘露二年（公元 257），卢毓去世，谥为成侯。他的孙子卢藩继承了他的爵位。卢毓有两个儿子卢钦、卢珽：咸熙年间，卢钦任尚书，卢珽任泰山郡太守。

评论说：桓阶预先能看出成败，才能适宜于从政；陈群一举一动都合乎道义，具有清高风雅的声望；陈泰在事业上有大成功，处理政事简要恰当，确实能够继承先人的事业。魏朝的机要大事都由尚书台统一处理，重内轻外，所以皇宫之内尚书台的八位主官，就相当于古代的六卿。陈矫、徐宣、卫臻、卢毓久居尚书台的官位，陈、徐二人刚强果断，为人正直，卫、卢二人规劝皇帝，政绩清明，都非常称职啊。