冯异与赤眉军在华阴县相遇，双方对峙六十余日，大小数十战，冯异迫使赤眉军将领刘始、王宣等五千余人投降。

建武三年春天，光武帝派遣使者，拜冯异为征西大将军。恰逢邓禹与车骑将军邓弘等率领汉军返回，与冯异相遇。邓禹、邓弘愿意与冯异一起，攻打赤眉军。冯异说：“我与贼寇对峙数十日，虽然多次擒获贼寇骁将，赤眉军仍然很多。应该以恩信相诱导，不可一味使用武力。皇上派诸将驻扎在渑池，对付东面的赤眉军，我对付西面的赤眉军，大家齐心协力，共同破敌，此乃建功之日。”邓禹、邓弘不听。随后，邓弘与赤眉军大战一天，赤眉军佯装败走，将辎重车辆沿途丢弃。车上载满泥土，用豆子覆盖在车上面，汉军战士饥饿，争先恐后地夺取车子。赤眉军乘机杀回，邓弘军一时间陷入慌乱，被赤眉军击溃。冯异与邓禹合力救援，赤眉军佯装退却。冯异认为，士卒饥困，应该暂且休息。邓禹不听，再次与赤眉军接战，被赤眉军打败，汉军死伤三千余人，邓禹仅以身免，落荒逃往宜阳县。冯异舍弃战马，徒步翻越回谿阪，与麾下数人逃回军营。此后，汉军只好坚守营垒，收拢打散的士卒，招集诸营军士，还有数万人。汉军与赤眉军约定日期再战，冯异让汉军将士改换衣服，与赤眉军相同，埋伏在道路两旁。第二天，赤眉军派出一万人攻打冯异前部，冯异分出部分兵力，救援前部。赤眉军看到汉军很弱，遂集中兵力进攻冯异。此时，冯异指挥大军与赤眉军大战。夕阳西坠，赤眉军逐渐不支。汉军伏兵骤起，衣服与赤眉军相同，一时间，赤眉军不能辨别真伪，众将领愈发恐慌，全军大乱。汉军穷追猛打，在崤山下大败赤眉军，逼降赤眉军男女八万余人。剩余的赤眉军还有十余万，向东逃往宜阳县，投降汉军。光武帝以玺书慰劳冯异：“赤眉军已经平定，汉军将士辛苦。此前将军在回谿遭受挫败，今天在渑池大获全胜，可谓失之东隅，收之桑榆。在论功行赏时，要记上一笔。”

当时，赤眉军虽然投降，但贼势依然猖獗：延岑盘踞在蓝田县，王歆控制下邽县，芳丹占据新丰县，蒋震占据霸陵县，张邯占据长安，公孙守占据长陵县，杨周占据谷口县，吕鲔占据陈仓县，角闳占据汧县，骆延占据盩厔（zhōu zhì）县，任良占据鄠县，汝章占据槐里县，各自号称“将军”，拥兵多者有一万余人，少者也有数千人，相互攻打。冯异率领汉军且战且行，把汉军驻扎在上林苑。延岑在打败赤眉军后自称“武安王”，在所辖地面设置州牧、郡守，欲控制关中，又联合张邯、任良一起进攻冯异。冯异将其各个击破，斩杀一千余人，各壁垒安身自保的民军原来依附延岑的纷纷归降冯异。延岑败走，既而又攻打析县。冯异派遣复汉将军邓晔、辅汉将军于匡迎击延岑，大败延岑军，迫使延岑部将苏臣等八千余人投降。延岑逃出武关，败走南阳。

当时，百姓饥馁，出现人相食，一斤黄金只能买五升豆子。道路阻隔，交通不畅，军士们只能用果实充当军粮。光武帝下诏，拜南阳郡人赵匡为右扶风，率领汉军支援冯异，同时运来缣帛、谷米，军中士卒欢呼万岁。冯异率领的汉军得到军粮补充，开始镇压那些负隅顽抗的土豪，褒赏愿意归附的士人，将投降的民军首领全部送往京师洛阳，余众解散，送回家乡务农，各归本业。一时间，冯异在关中威信大增。只有吕鲔、张邯、蒋震仍然负隅顽抗，向蜀郡派出使者，投降公孙述。其余贼寇，悉数荡平。

第二年，公孙述派遣部将程焉，率领数万人，靠近吕鲔所部，驻扎在陈仓。冯异与赵匡迎击蜀军，大败蜀军，蜀军退回汉川县。冯异穷追至箕谷，再次大败蜀军。返回时，大败吕鲔军，各壁垒纷纷投降。再后来，蜀郡多次派出军队出川，冯异迎头痛击。在关中，冯异安抚百姓，审理冤案，前后三年，上林苑变成集市。

冯异自以为在外长久驻军，常惴惴不安。冯异上书朝廷，陈述思念皇帝，愿意返回洛阳，在皇帝身边侍奉，光武帝没有批准。后来有人呈上奏章，说冯异在关中独断专行，斩杀长安令，威权过重，百姓向心归附冯异，称冯异为“咸阳王”。光武帝将奏章送予冯异看。冯异更加恐慌，上书谢罪：“臣本来是一介儒生，遭逢乱世，受命于陛下，奔走于行伍。蒙受陛下厚恩，位列大将，封为列侯。受任之际，臣虽然立下微功，皆来自陛下策划，愚臣并无德能。臣思忖，领受诏命，侥幸立下战功，这是臣得意之处，也有擅自专断，遭受挫败，顿感懊悔。陛下慧眼明察，远见卓识。臣深知‘天性与天道，非一般人所能知晓’。天下大乱，兵戈骤起，豪杰逐鹿中原，歧路徘徊，不知方向者何止千万。臣以侥幸，得遇明主，托身于陛下。在战乱中，不敢稍有差池。如今，天下即将平定，《礼法》讲上尊下卑，臣已经享受显爵，位列诸侯，常有战战兢兢之感，岂能不谨慎处世？臣谨奉陛下敕令，善始善终。陛下示臣以奏章，臣读罢，汗流浃背，战栗恐惧。臣暗自思忖，明主了解臣，臣虽然愚昧，斗胆向陛下自我表白。”光武帝下诏，回复冯异：“将军对于国家，以‘义’衡量，已经尽了君臣之义，以‘恩’衡量，君臣间情同父子。将军又有何疑虑，心怀恐惧？”

建武六年春天，冯异回到京师，朝见皇帝，被引上大殿。光武帝对朝中公卿讲：“这是我起兵时的主簿。为我披荆斩棘，平定关中。”朝见皇帝罢，光武帝派中黄门赐予冯异珍宝、衣服、钱币、锦帛。皇帝下诏：“仓促间，有无蒌亭的豆粥，有滹沱河的麦饭。君当年厚意，朕永世不忘。”冯异稽首谢恩：“臣听说，管仲对齐桓公讲：‘愿君勿忘射钩之仇，臣也勿忘槛车之耻。’齐国以此为鉴。愿陛下勿忘河北之难，小臣也不敢忘记巾、车之恩。”再后来，冯异多次被皇上接往宫中宴饮。光武帝与冯异共同商讨灭蜀大计。冯异在京师逗留十余日，光武帝诏令冯异带上妻子、儿女返回关中。

当年夏天，光武帝派遣诸将翻越陇山，平定陇西，汉军被隗嚣打败。皇帝诏令冯异率领汉军驻扎在栒邑，还未到达，隗嚣派部将王元、行巡率领二万余人，携战胜之威，下陇山，欲攻占栒邑。冯异命令汉军赶路，抢在前边占据栒邑。诸将谏言：“贼寇兵势正盛，而今又刚刚获胜，不可与之争锋，应驻扎下来，再考虑下一步行动。”冯异答：“贼寇来势凶猛，刚刚获得小胜，欲扩大战果。如果被贼寇抢得先机，占据栒邑，三辅就会动摇，这是我最担心的。兵法讲：‘攻者不足，守者有余。’我们抢先一步先占领栒邑，以逸待劳，并不是要与贼寇争锋。”汉军潜行，抢在前边占据栒邑，紧闭城门，偃旗息鼓。行巡浑然不知，疾驰赶往栒邑。冯异乘其不备，在城头上擂响战鼓，竖起军旗，汉军倾城而出。行巡仓皇后撤，汉军穷追数十里，大败行巡军。祭遵也在汧县大败王元。此后，北部郡县的土豪耿定等全部背叛隗嚣，投降汉军。冯异上书朝廷汇报战况，不敢自矜其功。众将领在战后，大多争抢功劳。光武帝为此而忧虑，颁发玺书：“制诏书于大司马、虎牙将军、建威将军、汉忠将军、捕虏将军、武威将军：贼寇携战胜之威，冲下陇山进攻，三辅惊恐，栒邑面临危险，旦夕可破。北部郡县据城坚守，徘徊观望。汉军威武，栒邑得以保全，贼寇遭受挫败，此战过后，让耿定等人思考君臣之义。征西将军功劳甚伟，犹如山岭，将军冯异尤嫌不足，这与孟之败逃，遂返身再战，大败敌寇，不矜其功，又有何异？派太中大夫前去，慰问征西将士，赏赐死伤战士医药及棺木。大司马及以下官员，要吊死问伤，向战士们表示慰问。”皇帝诏令冯异向义渠县进军，兼领北地郡太守。

青山胡率领一万余人投降冯异。冯异进攻卢芳部将贾览、匈奴薁鞬日逐王，大败敌寇。上郡、安定郡投降，冯异又兼领安定郡太守。

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