建武八年，光武帝亲自率领汉军西征隗嚣，大军进抵漆县。诸将皆以为皇帝不宜率领重兵深入险境，计议未定，恰巧马援应召，当天夜晚赶到。光武帝大喜，在大帐内接见马援，把诸将的意见告诉马援，征询马援的意见。马援坚持认为，隗嚣及其部将已经呈现土崩瓦解之势，大军深入，一定能大获全胜。马援又在皇帝面前，用米堆成山谷，分析隗嚣军占领的地形、地貌，指示汉军开进的道路、沿途的险关要隘，逐一讲解明白。光武帝听后，说：“贼虏已在我掌握之中。”第二天清晨，汉军开进高平第一城，隗嚣军崩溃。

建武九年，光武帝拜马援为太中大夫，辅佐来歙监察汉军诸将平定凉州。从王莽末年以来，西羌就开始寇掠边郡，此后羌人相继进入边塞居住，金城郡属下县邑很多遭到羌人侵占。来歙上奏朝廷，说陇西遭到羌人袭扰，已经残破不堪，非马援不能平定陇西。

建武十一年夏天，皇帝以玺书拜马援为陇西郡太守。马援率领步骑三千人，首先在临洮县大败先零羌，斩杀数百人，缴获马、牛、羊一万余头。边塞的羌人部落八千余人，向马援投降，但仍有数万羌人聚集在一起，肆意抢掠，盘踞在浩亹县的险关要塞。马援与扬武将军马成强攻。羌人带着妻子、儿女、辎重车辆，转移至允吾山谷。马援指挥汉军从小道潜行上山，掩杀至羌人营寨。羌人大惊失色，向唐翼谷撤退，马援穷追不舍。羌人在北山聚集重兵，马援在山脚下摆列军阵，而后，马援指挥汉军数百名骑兵绕到山后，袭击羌人。趁着夜色，汉军用火攻，风助火势，战鼓声响彻山谷，汉军战士大呼杀敌，羌虏很快瓦解，此次出击，斩杀羌人一千余。马援考虑到汉军兵员太少，不能穷追，只是收缴羌人遗留的粮食、牲畜，凯旋。在作战中，马援受了箭伤，箭矢穿过小腿胫骨，皇帝以玺书慰劳，赏赐马援牛羊数千头，马援将皇帝的赏赐全部送予宾客。

在当时，朝中群臣认为金城郡破羌县以西距离遥远，羌寇众多，谏言放弃。马援上疏，坚决反对，马援说破羌县以西的城池，大多坚固、完整，易守不易攻，而且，土壤肥沃，适宜灌溉。如果让羌人占据湟中，对边郡将会造成难以估量的危害，不可轻言放弃。光武帝赞成马援的意见，诏令武威郡太守安排客居在武威郡的边民返回金城郡。先后迁回金城郡的边民有三千余户，马援安排他们返回县邑。同时，马援上奏朝廷，为这些县邑安排县长、县吏，修缮城郭，建起坞垒、候所，开垦水田，劝农稼穑、放牧。此后，金城郡的百姓安居乐业。马援又派遣羌人君长杨封前去劝说塞外的羌人部落前来与汉民和亲。还有武都郡狄人背叛公孙述前来归降，马援也上疏朝廷，奏请恢复狄人的君长、侯、王，颁发印绶。光武帝采纳马援的建议，撤回马成率领的汉军。

建武十三年，武都郡参狼羌与塞外羌人部落叛乱，杀害当地县长、县吏。马援率领四千余汉军前往镇压，汉军进抵氐道，羌人盘踞在山上，马援军占据有利地形夺取羌人的水草地，不与羌人接战，羌寇遂陷入困境，君长率领数十万户逃出塞外。羌人部落投降马援者有一万余人，陇西很快恢复平静。

马援在处理边郡事务时广施恩信，以信义善待属下，任命官吏，尽可能人尽其才。在郡府，马援总揽大局，无论门客还是故旧，每天有许多人前来拜谒。郡府诸曹要向马援禀告公事，马援对他们讲：“这些事务是县丞、县府掾吏任内的事情，何须烦扰太守。可怜一下老夫，让老夫留些闲暇，逍遥自在一下。如果有当地豪门大姓侵占小民百姓的利益，或者狡黠的羌寇欲对抗朝廷，这才是太守须关注之事。”旁边郡县有为私事报仇者，当地官吏、百姓受到惊扰，传言羌人造反，百姓逃入城郭。狄道官员前来郡府报告，请求关闭城门，发兵拒敌。当时，马援正在与客人欢宴，大笑着说：“烧当羌虏岂敢犯我？告诉狄道长官回到县衙，守护好衙署，如果真的惶恐不安，就钻到床下去。”后来，狄道恢复平静，郡中对马援处理边情镇定自若，佩服不已。马援在太守任上视事六年，皇帝征召马援返回京师，拜马援为虎贲中郎将。

最初，马援在陇西上书，谏言皇帝重新铸造五铢钱。光武帝把谏书发给三公府讨论，三公府认为不宜再铸造五铢钱，像西汉年间一样，事情遂被搁置。及至马援从陇西返回京师，从三公府拿回此前上奏的奏书，上面批有十余条疑问，马援又上书，逐一解释，条陈更为详尽。光武帝阅后，采纳马援的建议，重新铸造五铢钱，新钱得以流通，百姓从中获益。返回京师后，马援多次被皇帝召见，马援长得眉目如画，须发光泽，在回答皇帝策问时，对答如流，特别善于列举前汉的政事，每当谈起三辅地区的长者，还有闾巷里的少年，常常描绘得栩栩如生。从皇太子，到诸侯王、宫中侍中，都愿意聆听马援谈古论今，乐此不疲。马援又善于谈论用兵打仗，光武帝常说：“伏波将军议论军事，与我的想法不谋而合。”每当马援就用兵之事提出建议，皇帝都会认真考虑。

最初，卷县人维汜妖言惑众，自称神仙，有弟子数百人，后来伏罪被杀。再后来，其弟子李广等宣传维汜是神仙化身，不会死，以谎言欺骗百姓。

建武十七年，李广等人聚集党徒，攻下晥城，杀害晥侯刘闵，自称“南岳大师”。皇帝派遣谒者张宗率领汉军数千人前往讨伐，被李广打败。于是，皇帝派遣马援征调几个郡的汉军，共计有一万余人，攻打李广等，斩杀李广及其党徒。

交阯郡交酂县女子徵侧与妹妹徵贰造反，攻打县邑。九真郡、日南郡、合浦郡的蛮夷起兵响应，寇略南岭以外六十余座城邑，徵侧自立为王。光武帝以玺书拜马援为伏波将军，拜扶乐侯刘隆为副将，督查楼船将军段志等南下平定交阯郡。汉军进抵合浦县，段志因为有病去世。皇帝下诏，马援合并段志率领的汉军。此后，汉军沿着南海前进，随山伐木，修筑道路一千余里。

建武十八年春天，汉军进抵浪泊水，与贼寇接战，大败贼寇，斩杀数千人，有一万余人投降。马援穷追徵侧至禁溪，多次大败徵侧，造反的贼寇土崩瓦解。第二年正月，汉军斩杀徵侧、徵贰，将首级传送至洛阳。光武帝封马援为新息侯，享受食邑三千户。马援斩牛、酾酒，慰劳出征的将士。马援从容地对官属讲：“我的堂弟马少游常感叹，说我为人慷慨，有远大志向，还说：‘人生在世，但求得温饱即可，出有车，乘有马，做一个郡府掾史，为父母祭扫坟墓，被乡里人称作善人，就行了。求取身外之物，岂不是自讨苦吃？’此前，我们在浪泊水、西里涧时，贼寇尚未荡平，下面的污水横流，上面的毒雾弥漫，在毒气蒸腾下，天上的飞鸢噗噗落入水中。我躺卧在床上，默念少游的话，人生究竟是为了什么！今天仰赖诸君之力，蒙受皇上天恩，马某不才，竟然在诸君面前先佩带金印紫绶，令人高兴，又令人惭愧。”一起饮酒的将领伏在地上，高呼万岁。

马援率领楼船出征，有大小战船两千余艘，战士两万余人，继续征剿九真郡征侧余党都羊等，从无功县到居风县，斩杀擒获五千余贼寇，五岭以南终告平定。马援上奏皇帝，说西于县有三万二千户，最远的边界距离县衙有一千余里，奏请将西于县分为封溪、望海两个县，皇帝准奏。马援沿途经过的郡县，布置官员为当地修建城郭，挖掘灌溉水渠，引导百姓学会农田灌溉，做了许多有益于民众的事情。马援又向朝廷条奏，当地越人法律与汉朝法律有十余处相冲突，马援向当地越人解释法律，加以约束。从此以后，南岭骆越人按照马将军申明的法律治理当地。

建武二十年秋天，马援率领汉军整军班师，此次征战岭南，汉军将士因为途经瘴疠之地，染上疾疫病死者有十分之四五。光武帝赐予马援兵车一乘，马援在朝廷的地位，并列于九卿。

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