顺帝永和年间，荆州盗贼蜂起，数年间，祸乱蔓延至荆州属下郡县，难以平定。朝廷拜李固为荆州刺史。李固上任，派遣官吏在境内抚慰百姓，赦免此前误入贼寇者，让他们改过自新。贼寇的首领夏密等率领党徒六百余人，自我绑缚，前来自首。李固为他们解开绑绳，全部赦免，送回家乡原籍，让他们相互转告，向百姓晓谕朝廷法令。半年间，其他贼寇相继投降，荆州境内恢复平静。李固在任上，向朝廷弹劾南阳郡太守高赐等贪赃枉法。高赐等人畏罪，共同贿赂大将军梁冀，以求得减免罪责。梁冀在千里之外向李固移送公文，李固抓住此事不放。梁冀只好奏请朝廷，让李固改任泰山郡太守。当时，泰山郡盗贼肆虐，祸乱县邑，达数年之久，郡府派出上千汉军征剿，难以平定。

李固到任，将郡府派出的军队全部撤回，让士兵返回家乡，稼穑务农，只留下善战者一百余人，用恩信招降贼寇。不到一年，贼寇瓦解。

后来，李固转任将作大匠。李固上疏，就朝政谏言：“臣听说，气之清者为神，人之清者为贤。养身者，以练精气神为宝，安国者，以汇聚贤士为道。在往昔，秦国欲图谋楚国，王孙熊圉在西城门建造高台，楚国名士站在高台上，秦国来的使者顿时收敛，随后罢兵。魏文侯以卜子夏为师，以田子方为友，对贤士段干木以厚礼相待。因此，天下贤士，争相汇聚魏国，一时间，魏文侯的名气超过齐桓公。秦人看到魏国的贤士云集，不敢再对魏国的西河郡用兵。陛下拨乱反正，继承大统，登上皇位，首先聘请南阳郡人樊英、江夏郡人黄琼、广汉郡人杨厚、会稽郡人贺纯。在策书中，陛下对贤士赞赏不已，朝廷虚位以待。因此，住在民间的士人，凡怀有仁智之术者，莫不弹冠振衣，乐意为陛下所用。四海士人欣喜，愿意归服陛下圣德。杨厚等人，身处庙堂之上，虽然并无奇计妙策，也是毕恭毕敬，恪尽职守，志在为国分忧。臣此前在荆州，就听说过杨厚、贺纯等，因为有病免职，不禁怆然，为贤士流失深感惋惜。一日朝会，看见朝中侍臣，多为年少之人，没有一个宿儒在陛下身边顾问，为之叹息。陛下应该征召杨厚等返回朝廷，以符众望。黄琼在朝中担任议郎，已有十年，众人皆感到奇怪，最初，陛下对黄琼厚礼有加，如今冷落一旁。光禄大夫周举，才学茂盛，品行雅正，应该在朝中担任要职，以供陛下随时垂问。侍中杜乔，学问渊博，为人正直，是当今良臣，长期托病在家，也应该得到起用。”李固又推荐陈留郡人杨伦、河南郡人尹存、东平国人王恽、陈国人何临、清河国人房植等贤士。在同一天，顺帝下诏，征用杨伦、杨厚等，提拔黄琼、周举。顺帝拜李固为大司农。

此前，周举等八位使者，奉皇帝诏命巡视天下，弹劾了很多官员，其中有些是当朝宦官的亲属。宦官为这些受到弹劾的官员，向顺帝讲情。顺帝下诏，不再追究。还有，按照旧例，三公府选拔掾史，光禄勋录用尚书郎，都是特别委任，不再参加考试。李固与廷尉吴雄上疏，认为被八位特使弹劾的官员，应该按照国法予以惩治；选拔官员，应该由有关部门负责，认真遴选。顺帝认为李固的谏言有道理，重新下诏，免去八位特使弹劾的州部刺史、郡府二千石官员；朝廷不再特别委任官员。顺帝明确告知三公，要严格考察所录用的官员，朝廷上下认为这项措施好。李固又与光禄勋刘宣上疏：“不久前，选举州牧、郡守，有很多并非合适人选，有些地方官员横行无忌，侵害百姓。朝廷要严禁荒嬉怠政，诏令官员专心于政务。”顺帝采纳谏言，诏令各州部刺史，凡受到弹劾的郡太守、县令以下官员，政绩差，不能施惠百姓者，一律免去职务，有作奸犯科者，一律逮捕，送入诏狱关押。

及至冲帝刘炳即位，梁太后拜李固为太尉，与梁冀一起，兼领尚书职事。第二年，冲帝驾崩。梁太后认为扬州、徐州盗贼猖獗，担心天下大乱，派中常侍诏令李固等，欲等候征召的诸侯王到达京师，再为冲帝发丧。李固谏言：“幼帝虽然年幼，也是天下人之父。今日驾崩，人神感动，岂有臣子隐瞒丧事之理？在往昔，始皇在沙丘驾崩，胡亥、赵高隐瞒消息，最终导致扶苏被害，秦朝亡国。此前，北乡侯去世，阎太后及兄弟、江京等，也是隐瞒死讯，随后有孙程动刀杀人。这是天下大忌，秘不发丧，绝不可行。”太后采纳李固的谏言，当天晚上发丧。

李固认为，清河王刘蒜年龄较长，而且有德行，谏言拥立刘蒜即位。李固对梁冀讲：“如今要拥立皇帝，应该选择年长、聪明、有德之君，能主持朝政。愿大将军认真考虑，借鉴周勃、霍光拥立文帝、宣帝的先例，不要像邓太后、阎太后为了个人私利，拥立年龄幼小的皇帝。”梁冀没有采纳谏言，还是拥立乐安王的儿子刘缵，刘缵即位，年仅八岁，这就是质帝。当时，冲帝的陵寝，在洛阳北边卜得一块吉地。李固谏言：“如今，贼寇活动猖獗，朝廷花费在军费上的开支成倍增加。为顺帝新建的宪陵，需要花费的开支不止一项。皇帝年龄幼小，可在宪陵墓园起陵，按照康陵规制。这样，可以减少花费三分之一。”梁太后决定采纳李固的谏言。当时，太后认为汉室不幸，连续几位皇帝驾崩，遂将朝政委托李固掌握。李固对朝政多有匡正，谏言大多得到采用，黄门宦官被大量逐出宫门，天下人盼望会有一个新气象。可是，梁冀性情猜忌，专权跋扈，忌恨李固。

在顺帝朝，朝廷各部门选用官员，大多不按照规章制度，及至李固在朝中当政，上奏太后，罢免了一百多个官员。这些人对李固怀恨在心，也希望借梁冀之手公报私仇，遂共同伪造匿名信，诬陷李固：“臣听说，君不重视古人的经验，无以奉天承运；臣不重视旧有典章，无以侍奉君王。在往昔，尧帝驾崩，舜帝服丧三年，每天在御座上仰望墙壁，犹如看到尧帝，每天吃饭看着汤羹，犹如看到尧帝的影子。这是慎终追远，谨奉孝子之心，不失臣子之节。太尉李固，假公济私，貌似忠贞，实为奸诈。李固离间皇室宗亲，培植党羽。表面上，李固举荐贤才，实际上，是在网络党羽，李固所征召的士人，莫不是旧属或学生。有些士人是富家子弟，通过贿赂得到征召，有些士人是子婿，通过裙带获得录用。这些人在朝堂上，列入官牒，有四十九人。李固还在商贾中网络党羽，用以补充县令、掾史。长久以来李固募求好马，征集珍玩，亲自临窗查验。李固出入僭越，奢侈淫靡，乘坐的马车，曜日辉煌。大行皇帝在殡殓期间，路人皆掩面而泣，李固却梳妆打扮，搔首弄姿，从容漫步，俯仰旋转，极尽丑态，毫无惨怛悲哀之心。大行皇帝的山陵还未建成，李固就诋毁旧政，善则归己，过则归君。李固排斥先帝的旧臣，不允许参加丧礼。李固作威作福，无以复加。臣听说，三公之位，重在调和阴阳，统御朝纲，有贼寇奸轨，责任在太尉。李固接受重任以来，东南地面贼寇猖獗，两个州，多个郡，千里萧条看不到人烟，百姓处于水深火热，教化难以推行。李固将责任归咎于先帝，诋毁先帝，咆哮狂悖。先帝在世时，李固没有当廷谏诤之忠；先帝驾崩后，李固却有大肆诽谤之能。儿子罪恶莫大于诽谤父亲，臣子罪恶莫大于诋毁国君。李固的罪恶，应该处以死刑。”诬告书呈上太后，梁冀也向太后谏言，奏请惩治李固。太后没有理睬，李固才得以免祸。

梁冀忌惮质帝刘缵早慧，担心日后会加害自己，命令身边人向质帝送上掺有鸩药的食物。质帝吃了食物，烦躁不安，派人召来李固。李固疾步上前，问：“陛下是怎么得的病？”质帝当时还能讲话，说：“吃了饼，腹中胀满，想喝口水，还可以活。”当时，梁冀站在身边，说：“喝水会呕吐，不能喝水。”话未讲完，质帝倒地驾崩。李固伏在质帝的尸体上放声大哭，命人找来侍医询问。梁冀担心事情败露，更加厌恶李固。

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