和帝永元三年，北单于再次被右校尉耿夔打击，落荒而逃，不知所终。北匈奴的弟弟右谷蠡王于除鞬自立为单于，率领右温禺鞬王、骨都侯以下部众数千人，驻扎在蒲类海，派遣使者到塞外，叩关请求召见。大将军窦宪上书，奏请立于除鞬为北单于，和帝批准奏请。永元四年，和帝派遣耿夔前往蒲类海，当场授予北单于玺印、绶带，赐予四把玉剑，一辆四匹马拉的羽盖车。和帝又派遣中郎将任尚持符节，屯驻在西域伊吾屯田，管护北匈奴，类似于对南单于的管护。朝廷正打算帮助北匈奴返回北部王庭，恰逢窦宪被杀。永元五年，北匈奴单于于除鞬擅自返回北部王庭，和帝派遣将兵长史王辅率领一千余骑兵，与任尚一起追赶北单于，劝说北单于返回驻地，最后还是杀了北单于，北匈奴遂告灭亡。

南单于屯屠何在位六年，去世，南单于宣的弟弟安国即位。

南单于安国，和帝永元五年即位。安国最初担任左贤王，但是没有威信。左谷蠡王师子一向勇敢、狡黠多谋，前单于宣和屯屠何都喜欢师子处事果断，因此，多次派遣师子率领军队出塞，掩杀北匈奴，返回后接受赏赐，天子也恩赏有加。因此，南匈奴国中都敬仰师子，不肯归附安国。安国因此忌恨师子，欲杀掉师子。那些新投降的北匈奴当初在塞外多次被师子掳掠、驱赶，也大多怨恨师子。安国趁此机会，利用这些投降的北匈奴，与他们共谋。安国既然当了单于，师子按照位序，转任左贤王，察觉南单于及新投降北匈奴的阴谋，遂将驻地移至五原郡。南单于每次在龙城聚会时，要与大臣们议事，师子则称病，不肯前去。度辽将军皇甫棱知道这些情况后，也维护师子，不让他参加龙城聚会，南单于怀恨在心。

永元六年春天，皇甫棱被免职，和帝任命执金吾朱徽代行度辽将军职事。当时，南单于与中郎将杜崇不和，上书告发杜崇，杜崇则暗示西河郡太守扣留南单于的奏章，使得南单于的奏章不能送达朝廷。杜崇则与度辽将军朱徽上奏：“南单于安国，疏远早已归附的南匈奴故人，亲近新投降的北匈奴，欲杀害左贤王师子及左台且渠刘利等人。还有，新投降的右部北匈奴共谋，欲胁迫南单于安国，起兵背叛朝廷，奏请西河郡、上郡、安定郡，早做准备。”和帝将奏章交予朝中公卿廷议，大家都说：“蛮夷反复无常，难以预测，然而朝廷大军聚集，匈奴不敢轻举妄动。现在，朝廷应该派遣有能力的官员作为朝廷使者，前往单于王庭，与杜崇、朱徽及西河郡太守，协调各方静观匈奴有何动静。如果没有变故，可令杜崇等人到南单于安国处，召集左右大臣，严词谴责其部众骚扰边郡百姓。与南单于一起，诛杀罪犯。如果不肯从命，可令杜崇等人当机立断，做出处置。待事情完毕后，对归降者给予赏赐，以此向蛮夷展示朝廷恩威。”和帝听信大臣们的意见，于是诏令朱徽、杜崇调动兵马，包围南匈奴王庭。安国夜晚听说汉军包围了王庭，大惊失色，遂冲出帐篷，骑马落荒而逃。随后，南单于安国调动军队，加上新投降的北匈奴，欲杀掉师子。师子事先获知，已经将全部帐篷、部众转移至曼柏城。安国追至城下，曼柏紧闭城门，南单于不能进城。朱徽派遣幕府掾史晓谕二人，为他们讲和，安国不听。曼柏城久攻不下，南单于只好引兵屯驻在五原郡。杜崇、朱徽随后调动各郡的驻守骑兵，追赶南单于。情况愈发紧急，南单于安国愈发惶恐不安，安国的舅舅骨都侯喜为等人担心会一起被朝廷处死，遂格杀安国。

安国在位一年，单于適的儿子师子即位。

亭独尸逐侯鞮单于师子，永元六年即位。已经归降的北匈奴五六百人，趁着夜色，袭击南单于师子，安集掾史王恬率领护卫汉军，与反叛的北匈奴格斗，平息叛乱。新投降的北匈奴受到惊扰，十五个部落的二十余万人相继反叛，声称拥立前单于屯屠何的儿子薁鞬日逐王逢侯为单于。叛乱的匈奴人烧杀抢掠，官吏、百姓遭到抢劫，邮亭、帐篷被焚烧。而后北匈奴拉着辎重行李，向着朔方郡，翻越沙漠，欲重新返回漠北。朝廷派遣代理车骑将军邓鸿、越骑校尉冯柱、代理度辽将军朱徽，率领左右羽林武士、北军五校武士及郡、国善射勇士、边郡驻军，乌桓校尉任尚率领乌桓、鲜卑军队，共计四万人前往镇压。当时，南单于师子和中郎将杜崇屯驻在牧师城，逢侯率领一万余骑兵，团团围住牧师城，没有攻下。当年冬天，邓鸿等人来到美稷县，逢侯趁着天寒地冻，河面结冰，渡过隘口，逃往满夷谷。南单于师子派遣儿子率领一万骑兵，杜崇率领所部四千骑兵，与邓鸿等一起，追击逢侯至大城塞下，斩杀三千余人，生擒及投降的匈奴有一万余人。冯柱则分兵继续追击其他叛逃部落，斩杀四千余人。任尚率领鲜卑大都护苏拔廆、乌桓大首领勿柯八千骑兵，在满夷谷截住逢侯，大败逢侯。前后斩杀一万七千余人。逢侯率领余部逃出塞外，汉军没有追上。永元七年正月，平叛部队撤回。

冯柱率领虎牙营驻留在五原郡，撤回鲜卑、乌桓、羌人、胡人军队，朝廷封苏拔廆为率众王，又赐予金、帛。邓鸿返回京师，因贻误战机被捕入狱，死在狱中。后来，和帝了解到朱徽、杜崇与匈奴失和的经过，而且阻止南单于上书，才招致匈奴反叛，遂将朱徽、杜崇逮捕入狱，二人死在狱中。和帝又诏令雁门郡太守庞奋代行度辽将军职事。逢侯在塞外分为两个部落，亲自率领右部屯驻在涿邪山下，左部屯驻在朔方郡西北，两部相距数百里。永元八年冬天，左部匈奴与右部匈奴相互猜疑，发生内斗，左部匈奴返回朔方郡，进入塞内。庞奋迎接匈奴返回，加以抚恤慰问。左部匈奴能够当兵的有四千人，其余老弱幼小还有一万余人，全部归降。朝廷将他们分别安置在北部各郡。南单于师子以右温禺犊王乌居战当初与前单于安国私下谋划，欲逮捕乌居战拷问。乌居战率领部众数千人随即反叛，冲出塞外，在山谷间流窜，成为边郡官吏、百姓的祸害。当年秋天，庞奋、冯柱与各郡汉军进攻乌居战，乌居战向汉军投降。朝廷将乌居战部众，加上其他投降的两万余匈奴人，安置在安定郡、北地郡。冯柱撤军，转任将作大匠。逢侯率领的右部匈奴饥寒交迫，又经常遭到鲜卑人袭击，走投无路，先后有许多人逃入边塞，投降汉军。

南单于师子在位四年，去世，单于长的儿子檀即位。

万氏尸逐鞮单于檀，和帝永元十年即位。永元十二年，庞奋转任河南郡大尹，和帝诏命朔方郡太守王彪代行度辽将军职事。南单于连年派兵进攻逢侯，多有斩获，前后俘虏逢侯部众数千人，逢侯愈发陷入困窘。永元十六年，北单于派遣使者前来洛阳朝贡，恳求与汉廷和亲，像当年呼韩邪单于那样。和帝以北匈奴没有遵循旧制，没有答应，只是给予丰厚的赏赐，送走使者，没有派使者回访。和帝元兴元年，北匈奴再次派使者来到敦煌郡，向朝廷贡献财物，解释说国家贫穷，未能备足礼仪，恳求朝廷派出使者，回访北匈奴。还提出愿意送单于的儿子到洛阳来，侍奉皇帝。当时，邓太后临朝称制，还是没有向北匈奴派出使者回访，只是增加了赏赐的礼物。

安帝永初三年夏天，汉人韩琮随同南单于檀到洛阳朝觐皇帝，在返回途中，韩琮向南单于檀谏言：“崤山以东发生水灾，饿死的百姓很多，可以趁此机会造反。”南单于檀听信韩琮的话，遂起兵反叛，攻打在美稷县的中郎将耿种。当年秋天，度辽将军王彪去世。当年冬天，安帝派遣代理车骑将军何熙、副中郎将庞雄镇压反叛的南匈奴。永初四年春天，南单于檀又派遣一千余骑兵，寇掠常山郡、中山国，安帝诏命西域校尉梁慬代领度辽将军，与辽东郡太守耿夔镇压反叛。详情记载在《梁慬、耿夔传》。南单于檀看到多路汉军并进，非常恐慌，责备韩琮道：“你说汉人都饿死了，这么多汉军，又是从哪儿来的？”遂派遣使者，向汉军乞降，安帝准许南单于檀投降。南单于檀脱去冠冕，光着双脚，向庞雄等人跪拜叩头，连称死罪。安帝赦免了南单于檀，仍然恢复原来的待遇。南单于檀也释放了掳掠的汉民男女及羌人转卖给匈奴人的汉人，共计一万余人。永初五年，梁慬被免职，安帝诏令云中郡太守耿夔代行度辽将军职事。

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