张骞返回后，元鼎二年（公元前115年），武帝拜张骞为大行令。元鼎三年（公元前114年），张骞病故。又过去一年多，张骞派往通使大夏等国的副使，也带着西域的使者返回长安，从此后，西域各国开始与汉朝交通使节。这一切均是从张骞凿空西域开始，张骞建立了凿通西域的丰功伟绩，从此后，汉朝派往西域的使者均自称为博望侯，以此来取信于西域诸国人，这样西域国家才能相信汉朝派出的使者。再后来，乌孙国开始聘娶汉朝公主，与汉朝通婚。

此前，武帝曾经打开过《易经》占卜，《易经》中说：“有神马将从西北方向来。”得到乌孙马后，武帝将乌孙马命名为“天马”。等到得到了大宛国的汗血马，更加强壮，武帝又将乌孙马更名为“西极马”，而将大宛马称为“天马”。汉朝开始在令居以西修筑要塞，设置酒泉郡，以作为通往西域各国的中间站。汉朝不断地派出使者抵达安息国、奄蔡国、犛靬国、条支国、身毒国。武帝特别喜欢大宛的好马，接马的使者相望于道，络绎不绝，多则数百人一批，少的也有一百余人，汉朝使者持有的符节和带往西域的礼物，完全模仿当年博望侯张骞出使时的情况。由于对西域的情况越来越了解，派往西域的使者也在逐渐减少。尽管如此，汉朝每年派往西域的使者，多者有十余批，少的也有五六批，远的，一去时间八九年，近的，几年后即可以返回。

在当时，汉朝已经灭亡了南粤国，与蜀郡相联的西南夷大为震惊，请求朝廷在当地设置官吏。武帝遂在西南夷故地设置牂柯郡、越巂郡、益州、沈黎郡、文山郡，希望将这些郡连接起来，一直通向大夏国。武帝不断地派出使者，前后达十几批，从这些新设置的郡出发，继而在昆明又受到阻拦，有些使者被杀害，使者所携带的钱币、礼物被蛮夷抢走。于是朝廷调动大军，出兵昆明，杀了数万的蛮夷。再后来朝廷继续派出使者，还是不能通过（详情记载在《西南夷传》中）。

自从张骞凿通西域，获得了尊贵地位，那些底层官吏争相上书，大谈外国物产的稀奇古怪和通使的利害关系，请求出使西域。武帝考虑到出使西域路途遥远、艰险，不是每个人都敢于冒险，武帝接受了他们的请求，授予他们出使的符信、节杖。招募官吏百姓，不考虑出身和经历，让这些人准备好行装，然后派遣出去通使西域，受招募出使西域的人员很多。这些人派出去后，有些人不免掠夺、盗窃财物，甚至做出些违背出使目的的事情。武帝认为这些人熟悉西域情况，一边对他们治以重罪，让他们背负罪责，一边再继续派他们出使西域，戴罪立功。出使的目的多种多样，对于出使人员的素质，考虑的较少。有些出使的官员信口开河，描述外国的物产，话说得大的，即被任命为正使，说得小的，即被任命为副使。还有些狂妄无行之徒竞相效法，甚至将出使携带的礼物据为己有，而后在市场上出售获利。西域的邦国也讨厌汉朝派来的使者说话不着边际，认为汉朝的军队距离遥远，难以抵达西域，于是有些西域国家断绝了使者的粮草，使得汉使陷入困境。汉使遇到这种情况，则抱怨西域人，甚至于攻打西域国家。楼兰、姑师小国地处交通要道，曾经攻击劫掠汉使王恢等人，甚至与匈奴骑兵相勾结，在半道上截杀汉使。出使西域的使者为此向武帝谏言征服西域小国。他们说，西域国人虽然筑有城堡，军队的战斗力却很弱，容易打败。武帝于是派出从骠侯赵破奴，率领属国骑兵和边郡的汉军数万人，首先反击匈奴，将匈奴打退。武帝元封三年（公元前108年），赵破奴攻破姑师国，擒获楼兰王。而后朝廷在酒泉郡设置亭障，亭障一直连接到玉门关。

西域大宛等国派出使者随同汉朝使者来到长安，看到汉朝国家竟然如此强大，西域的使者把鸵鸟蛋和犛（lí）靬的魔术师献予朝廷，武帝看到后很高兴。汉朝使者在黄河的上游找到黄河的发源地，山上有很多玉石，于是采集了大量玉石带回来，武帝查阅古图书，把黄河的发源地确定为在昆仑山。

当时，武帝正在海上巡游，带上这些西域来的客人，有意带着他们经过大都市，以及人口繁华地区，一路上赏赐给他们许多财物、丝帛，让他们带上这些厚重的礼物返回西域，以展示汉朝国家的富有。西域来的客人在稠人广众面前表演摔跤，杂技和展示各种怪物，围观的人很多，武帝大行赏赐，摆开酒池肉林，让外国的客人参观各个仓库里的府藏，以展示汉朝国家的财力雄厚，地域辽阔，西域来的客人看到后莫不惊叹。西域魔术师的奇幻表演、摔跤、杂技花样翻新，也使得观赏者兴趣骤增，西域与汉朝的联系越来越紧密。西域的外国使者，年复一年的往来，与汉朝通使。大宛以西的小国，认为汉朝距离遥远，态度仍然傲慢，不肯轻易屈服，汉朝只好用礼物对他们实施羁摩。

汉朝出使西域的人很多，少数人怂恿武帝，说大宛国有良马，藏匿在贰师城，不肯给汉朝使者看。武帝对大宛马产生了浓厚兴趣，不觉心动，命令武士车令等人，带上千金和一匹黄金铸造的金马，去换取大宛国贰师城的良马。大宛国已经有很多汉朝来的物品，大宛国的大臣们商议：“汉朝距离我们如此遥远，来往要经过罗布泊的盐泽地带，很多人死在那里，从北道经过，有匈奴拦截，从南道经过，缺少水草，而且人烟稀少，没有城郭，得不到粮食补充，汉朝派出的使者几百人，由于缺乏粮食，常常在抵达这里之前，即有很多人在途中死亡，怎么可能再派遣大军威胁到我们？贰师城里的宝马，是大宛国的国宝，不能给他们。”于是不答应汉朝使者的请求。汉朝使者大怒，口出狂言，将金马砸碎，扬长而去。大宛国的贵族看到这种情况，大怒，说：“汉朝使者竟然敢轻慢我们！”于是驱逐汉朝派来的使者，同时令东边的郁成王半路拦截，杀掉汉使，夺取财物。武帝听说此次出使西域不利，勃然大怒。曾经出使过大宛国的姚定汉等人说：“大宛国军队没有什么战斗力，只要派出三千汉军，使用汉朝的强弓硬弩，即可以攻破大宛城。”武帝曾经派浞野侯赵破奴进攻楼兰国，七百汉军骑兵率先抵达，擒获楼兰王，因此武帝认为姚定汉等人的话很有道理，武帝还想为受宠幸的李氏家族封侯，于是任命李广利为将军，派出汉朝大军征讨大宛国。

张骞的孙子张猛，字子游，颇有俊才，在元帝朝曾经担任过光禄大夫，出使匈奴，兼任给事中，后来由于遭受石显陷害，自杀。

李广利，李广利的妹妹李夫人受宠于武帝，生下昌邑哀王刘髆。武帝太初元年（公元前104年），武帝任命李广利为贰师将军，征发属国六千骑兵及郡国的恶少年数万人前往大宛国，此行是为了到贰师城夺取良马，李广利因此号称为“贰师将军”，原浩侯王恢担任向导。向西经过罗布泊，沿途有些小国家据城坚守，不肯供给汉军粮草，攻城也未能凑效。汉军如果能够攻下这些小国，即在当地取粮，如果攻不下来，几天后就会撤军离去。等到抵达郁成国，汉军只剩下几千人，而且疲惫不堪。进攻郁成城，郁成国人坚守，杀伤甚多。贰师将军与左右商量：“连郁成城都攻不下来，要想攻陷大宛国的都城，恐怕很难成功。”于是引军撤回，来回二年，抵达敦煌时，剩下的汉军已经不到出征时的十分之一二。贰师将军派出信使向武帝奏报：“路途遥远，粮食缺乏，部队不怕打仗，但是怕挨饿。现在汉军的减员很大，不足以攻下大宛城。希望暂时休整，经过休整后再出兵。”武帝闻报，大怒，派出使者挡在玉门关口，说：“部队敢进入玉门关者，杀无赦。”贰师将军害怕了，留在敦煌垦田。

武帝太初二年夏天，浞野侯赵破奴率领二万汉军，与匈奴作战，全军覆没。朝廷的公卿们讨论，均认为应该撤回讨伐大宛的汉军，倾全力对付匈奴。武帝认为已经出兵征讨大宛，如果像大宛这样的小国家都难以征服，那么大夏等西域大国一定会轻视汉朝，大宛国的良马没有得到，乌孙国、轮台国也会相继怠慢汉朝来往西域的使者，最终只能遭到外国人耻笑。武帝将反对征讨大宛的朝议者、邓光等人加以惩罚。而后武帝大赦囚徒、盗寇，征发恶少年以及边郡骑士，一年多后，汉军从敦煌郡再次出兵，此次出征的汉军达六万余人，还有自愿随军的没有包括在内。共有十万头牛，三万匹马，上万头驴、骆驼，用来驮运粮食，弓弩兵器，所需用的物资一应俱全，全国为之震动。为了征讨大宛，武帝征调了很多人马物资，参战的校尉有五十余人。大宛城中没有水井，需要在城外汲取河水，武帝为汉军安排了工匠，准备截断通向大宛城中的水道，断绝水源。在酒泉郡、张掖郡以北，武帝还增派了汉军十八万人，安置在居延泽、休屠，用以护卫酒泉郡。武帝征发了全国七种受贬谪的人，为贰师将军提供后勤，一路上车载人扛，队伍络绎不绝，直达敦煌。武帝还安排了熟悉马匹的两名专家，担任执马、驱马校尉，准备攻破大宛城后，挑选良马。

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