再后来，朱博担任后将军，与红阳侯王立的关系很好。王立有罪被贬回封国，有关部门上奏，列出王立的同党、朋友，朱博也在其中，因为此而受到牵连，遭到免官。一年后，哀帝继位，朱博以前朝名臣，受到哀帝召见，重新得到重用，担任光禄大夫，又改任为京兆尹，几个月后，被越级提升为大司空（御史大夫）。

最初，汉建国之后沿用秦代官职，设置丞相、御史大夫、太尉。到了武帝朝，撤销太尉，设置大司马，前边冠以将军称号，不带印绶。到了成帝朝，何武担任九卿，向朝廷谏言：“在上古时，百姓淳朴，事情也少，辅佐国家治理的一定是贤圣，模仿天上的日月星三光，设置三公，各有分工，到了后世，风俗败坏，政事繁多，宰相的才能赶不上古时的圣贤，一身兼任三公所有的职责，导致政治衰败，国家不能得到很好地治理。朝廷应该重新设立三公，确定卿大夫的责任，按照权限，授以政事，同时考察他们的政绩。”再后来，成帝就此事询问自己的老师安昌侯张禹，张禹认为何武说得对。在当时，曲阳侯王根担任大司马骠骑将军，何武担任御史大夫。成帝于是授予曲阳侯王根大司马印绶，为其设置官属，撤销骠骑将军职务，任命御史大夫何武为大司空，封为列侯，将俸禄提升至与丞相一样，这样就具备了三公的雏形。但是朝中的大臣们廷议，均认为古今制度不同，汉代从天子往下，到最下级的佐史，均不同于古制，只改三公，职务责权难以分得清楚，不利于国家治理。在当时，御史大夫的府第，有一百多处官员使用的井水枯竭，府中的一行行柏树，有数千只野鸟晚上在树上栖息，早去晚归，叫做“朝夕鸟”，此后几个月时间，鸟飞走后，不再飞回来了，老人们都感到奇怪。又过了二年多，朱博担任大司空，上奏哀帝，朱博说：“帝王治国之道，没有必要沿袭旧的制度，应该按照时移势易，酌情改变。高皇帝以圣德接受天命，建立汉朝，设置御史大夫，位置在丞相下面，负责监察官员，以职务辅佐丞相，统领百官，上下相互监督，已经经历了二百年时间，天下安宁。现在改为大司空，与丞相的位置一样，没有获得皇天护佑。按照旧例，挑选郡、诸侯国的太守、国相、政绩优异的中二千石官员，再从中选拔合适的，担任御史大夫，胜任的，再继任为丞相，位次安排有序，还可以尊崇圣德，尊重丞相。而今，中二千石官员没有御史大夫的经历，直接担任丞相，权重太轻，对于国家治理，显得威望不够。臣愚以为，大司空的职务，可以撤销，重新设置御史大夫，按照旧时制度。臣愿意率先垂范，担任御史大夫，为百官做出表率。”哀帝接受了朱博的谏言，于是任命朱博为御史大夫。恰好大司马傅喜遭到免职，哀帝以阳安侯丁明担任大司马卫将军，撤去属官，大司马在将军前面只是一个冠名，与过去一样。又过了四年，哀帝重新改丞相为大司徒，又设置了大司空（御史大夫）、大司马（太尉）。

在此前，何武担任大司空，与丞相翟方进一起上奏，说：“在古时，天子选拔诸侯贤者作为州伯，《尚书》中讲：‘与十二个州牧商量’，通过这些，可以及时了解下情，避免受到蒙蔽。现在的州部刺史，即是当年的州伯，他们掌握着一州的纲纪，负责挑选推荐官员，他们推荐上来的官员，可以担任朝中九卿，他们检举的不法官员，会遭到贬黜，刺史的责任重大。《春秋》大义，要用尊贵的人治理卑下的人，不能让地位卑下的人去管理地位高的人。州部刺史的位置位于下大夫（六百石），让他们面对着二千石官员，这样轻重倒置，失去了地位等级的排序，臣奏请撤销州部刺史，重新设置州牧，以符合上古时的制度。”奏章得到批准。在朱博奏请恢复御史大夫的同时，朱博又上奏，朱博说：“汉家立国，圣德广大，宇内万里，设置郡县。州部刺史，奉诏命监察官吏，督察郡、诸侯国，以此使得吏民安宁，按照旧例，在州部任职九年，即可以得到举荐，担任郡太守、国相，有特别才能、政绩突出的，还可以越级提拔，虽然俸禄职务比较低（六百石），但是在朝中的位置却非常重要，得到的赏赐也非常丰厚，任职的官员，均愿意奋进立功。此前丞相翟方进奏言，撤销州部刺史，将名称更改为州牧，职务定为真二千石，位列九卿。九卿缺位，以政绩突出的州牧来替补，政绩一般的，则会苟且度日，浑浑噩噩地混日子，这样，设置州牧的目的就难以达到，郡国中的奸邪，也难以得到制止。臣奏请撤销州牧，仍然设置州部刺史。”奏请得到批准。

朱博为人廉洁、节俭，不喜欢酒色宴请。从卑微职务一直到后来做了高官，食不重味，案上摆放不过三杯酒。每天早起晚睡，妻子在家中很难看到朱博。朱博只有一个女儿，没有儿子。然而朱博喜欢与士大夫交游，担任郡太守和朝中九卿后，常常宾客满门，想做官的，朱博就帮助他人走上仕途，有仇怨的，朱博也会鼎力襄助，解剑授人。朱博一贯的行事风格，待人接物就是这样，朱博以此来标榜自己，也因为此而落败。

在当初，哀帝的祖母定陶太后想让哀帝为她上尊号，太后的堂弟高武侯傅喜在朝中担任大司马，与丞相孔光、大司空师丹一起坚持正议。孔乡侯傅晏也是傅太后的堂弟，为人谄谀，顺着定陶太后的意思行事，此时朱博刚被任命为京兆尹，与傅晏的关系很好，二人共谋为傅太后上尊号，以此来弘扬孝道。在当时，师丹被免职，朱博代替师丹担任大司空。在哀帝闲暇时，朱博多次密封呈上奏章，说：“丞相孔光只会考虑自己的官位，不能为国家分忧解难；大司马傅喜是皇上的至亲，在朝中尊贵，却勾结大臣，结交朋党，对朝中政治无益。”哀帝罢免了傅喜，将其贬回封国，将孔光贬为庶人，以朱博代替孔光担任丞相，封为阳乡侯，享受食邑二千户。朱博上书谦让，说：“按照旧例，封丞相的食邑不能超过千户，臣的封邑超越制度，臣诚惶诚恐，愿意向朝廷交还一千户食邑。”哀帝批准奏请。傅太后对傅喜仍然怨恨不已，让孔乡侯傅晏暗示丞相，向哀帝上书，撤销傅喜的侯爵。朱博受诏，与御史大夫赵玄商议，赵玄说：“这件事情是过去定下来的，现在再重提，不知是否合适？”朱博说：“孔乡侯有太后的旨意，我已经答应了他，匹夫相求，尚且言而有信，承诺了，就要去做，何况是至尊？朱博只有拼死来做成此事！”赵玄只好答应。朱博不愿意单独就傅喜的事情上奏，借原来大司空氾乡侯何武，此前因为获罪而遭到免职，回到封国，两件事情有相似之处，就放在一起来上奏，朱博说：“傅喜、何武此前在任上，对朝廷治理国家，没有帮助，既然已经免职回家，就不应该再继续享受原来的封爵和食邑。奏请将他们贬为庶人。”哀帝知道傅太后一向怨恨傅喜，怀疑这是朱博、赵玄秉承太后的旨意，就召赵玄到尚书省调查此事。赵玄交待了事情的原委，哀帝下诏左将军彭宣和内朝官员讨论此事。彭宣等人提出弹劾意见，说：“朱博身为宰相，赵玄身为上卿，傅晏以外戚身份，在朝中享受特进，都是股肱大臣，皇上信任的官员，不考虑竭诚奉公，为国家广施教化，做百官的表率，明明知道傅喜、何武此前已经蒙受了皇帝的厚恩，而且此事已经经过三次大赦，朱博还要用不道德的手段，辜负皇帝的圣恩，勾结取信于外戚，背叛皇上，扰乱法制，可谓是奸人之雄，欺下罔上，为臣不忠，毫无道德可言；赵玄知道朱博这样做违法，却不顾大义，妄自附合，实在是不敬；傅晏与朱博商议，要免去傅喜的侯爵，犯下大不敬罪。臣等奏请皇上下诏，让谒者召朱博、赵玄、傅晏自行到廷尉署诏狱报到。”哀帝制诏书，说：“将军、中二千石、二千石官员、各位大夫、博士、议郎，再讨论一次。”右将军蟜望等四十四人认为：“彭宣等人的奏议，臣等认为可行。”谏议大夫龚胜等十四人认为：“《春秋》大义，大臣以奸诈服侍国君，国法不容。鲁国大夫叔孙侨企图在公室专权，在晋国谮毁自己的同族哥哥季孙行父，晋国将季孙行父羁押起来，使得鲁国大乱，《春秋》中为此事，在书中有详细的记载。傅晏背弃教令，谮毁同族兄弟，扰乱朝政，胁迫大臣，欺君罔上，是此案的祸首，是策划此案的主谋，应该与朱博、赵玄同罪，都是大逆罪。”哀帝减赵玄死罪三等，削去傅晏四分之一的封邑，让谒者持符节召丞相自行到廷尉署诏狱。朱博随即自杀，撤销封国。

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