邓玄之立即去见郝普，把吕蒙的意思完全说了，郝普心中害怕，听从了他的劝说。邓玄之先出城报告吕蒙，说郝普随后就到。吕蒙早就指示四员将领，各自挑选一百精兵；等郝普一出来，就抢先进去控制四座城门。一会儿郝普出城，吕蒙迎上前去拉住他的手，与他一起下船。谈话结束时，吕蒙才把孙权的急召书信给郝普看，并拍手大笑。郝普看了信，才知道刘备已到公安，关羽近在益阳，羞惭悔恨得直想钻到地下去。

吕蒙留下孙皎，委托他处理后方的军务，当天他就领兵赶往益阳。这时刘备请求结盟和好，孙权也放回郝普等人；双方以湘水为界分割荆州，孙权把零陵郡退还刘备。

孙权把寻阳、阳新二县赐给吕蒙做奉邑。大军从西面退回后，孙权又前往进攻合肥。在撤军的时候，被曹操的大将张辽等突然袭击，吕蒙与凌统拼死捍卫孙权。后来曹操又大举进攻濡须，孙权任命吕蒙为总指挥官；凭借此前修建的壁垒，又设置一万张强弩在上面，以抵抗曹操的大军。曹军的前锋，营寨尚未建成，吕蒙就抢先进攻将其击溃：结果曹操带兵撤退。吕蒙因功被提升为左护军、虎威将军。

鲁肃去世之后，吕蒙接替他镇守陆口，原来鲁肃的一万多人马，全部改归他统领。又兼任汉昌郡太守，鲁肃的奉邑下隽、刘阳、汉昌、州陵四县，也改由吕蒙享有。吕蒙的辖境与关羽的辖境接壤，他知道关羽骁勇英雄，有兼并孙吴荆州领土的居心，而且又处在上游的有利位置：这种形势难以持久。

当初，鲁肃等人认为：“曹操还在，祸难刚刚形成，应当与刘备相互帮助和联合，同心协力对付仇敌，不能丧失和气。”

吕蒙这时秘密向孙权陈述计策说：“如今让征虏将军孙皎据守南郡；潘璋进驻白帝；由蒋钦带领一万人的流动部队，沿长江或上或下，敌人出现在哪里就赶到哪里；而我则为主公向前占据襄阳。像这样，还担忧曹操什么？还依赖关羽什么？再说关羽他们君臣，依仗其狡诈和力量；处处反复无常，不能把他们当作心腹好朋友对待啊。而今关羽之所以没有立即向东侵犯我们辖境，原因就在于主公您无比圣明，吕蒙等人还在世啊。如今不趁我们强壮时打他们的主意，一旦死去，要想再施展力量，还可能吗？”孙权深为赞同他的策略。

又顺便和他讨论是否出兵攻取徐州的问题，吕蒙回答说：“而今曹操远在河北，新近攻灭了袁绍儿子们的势力，正忙着安定幽州、冀州，没有闲空东顾。徐州的曹操守军，听说实力不值得一提，前往进攻自然可以攻克；不过那里的地形是通畅的陆地，正适合骁勇的骑兵驰骋。主公您今天得到徐州，后天曹操必定来争夺；即使用七八万人去防守，依然会有担忧。不如西取关羽，完全占据长江，势力就更加壮大了！”孙权觉得吕蒙这番分析极为精当。

吕蒙代替鲁肃后，开始到陆口上任；表面上加倍表示情谊，与关羽建立友好关系。后来关羽率领主力军团北上进攻曹魏的樊城，留下一批兵将防守公安、南郡。吕蒙这时向孙权上奏说：“关羽进攻樊城而多留兵将在后方防守，必定是害怕为臣攻取他的后方。我常常有病，请让我带一部分军队回建业，以治病为名。关羽听说后，必定撤除后防兵力，全部调到襄阳前线。这时我们出动大军乘船通过长江，昼夜前往上游，趁其后方空虚发起袭击；则南郡可以攻下，关羽可以擒获。”于是他宣称自己病重。孙权也故意用不加密封的文书召他回建业，暗中却与吕蒙在打荆州的主意。关羽果然信以为真，逐渐撤除后防部队调往樊城。曹操派于禁去援救樊城，关羽却把于禁等将全部俘虏，手下猛然扩张到几万人；并借口军粮缺乏，擅自抢夺了孙吴储存在湘关的边境仓库米粮。

孙权听到这一消息，立即行动。派吕蒙在前面开路，吕蒙到达寻阳后，就把精兵全部隐藏在大型货船中，让士兵穿起白衣服摇橹，用商人服装作掩饰，昼夜兼程赶往荆州。到达关羽所设置的江边军事哨所后，把哨兵一一逮捕捆绑，所以关羽不知道情况。赶到南郡时，守将士仁、麋芳先后投降。

吕蒙进入并控制南郡的治所江陵城，把关羽及其将士的家属全部俘虏，他对他们加以安慰；又发布命令不准军人骚扰民户，或者向百姓索要东西。吕蒙手下一名兵士，是吕蒙的同郡老乡，因为在老百姓家中取了一顶斗笠，用来遮盖公家的铠甲；铠甲虽然是公家的，吕蒙依然认为他违犯了军令，不能因为同乡的缘故而坏了规矩，流着眼泪把他斩首。于是军中震慑，以至于路不拾遗。吕蒙在早晚都派出亲信人员去慰问救济老年人，询问他们缺乏什么；生病的供给医药，饥寒交迫的送去衣粮。关羽仓库中所藏的财宝，都封闭不动以等待孙权来到后处理。关羽从前线撤军，在途中时，多次派人与吕蒙联络；吕蒙总是厚待其使者，让他们到城中各处去，向每家致以问候，有的还带去家人的亲笔书信以证实他们还健在。关羽的使者回去后，私下相互询问；都知道家属平安无恙，受到的对待甚至超过了往常：所以关羽的将士都没有斗志。

恰好这时孙权接着赶到。关羽自知势力孤单处境困穷，只好逃往麦城；向西走到漳乡时，部下都离开关羽投降。孙权派朱然、潘璋，去截断关羽的去路；终于擒杀了关羽父子，平定了荆州。

孙权任命吕蒙为南郡太守，封孱陵侯；赐钱一亿、黄金五百斤。吕蒙坚决推辞黄金、铜钱的赏赐，孙权不准。封爵文书还没有下达，碰巧这时吕蒙的疾病发作。孙权当时在公安，把吕蒙迎到自己宫内殿堂住下；采用一切方法为他治疗救护，又向全境发出通告，有能治好吕蒙疾病者，赏黄金一千斤。每当在吕蒙身上施加针刺治疗时，孙权就要为之悲伤。他想常常看一看吕蒙的气色，又怕吕蒙会因施礼而劳累身体；只好在墙壁上打个小洞隔着房间偷偷观看，看到吕蒙稍微能吃东西就喜欢，还会回头与左右侍从说话欢笑；如果不是这样他就长吁短叹，夜不能眠。吕蒙的病情曾一度好转，孙权专门为此下达大赦令，群臣也来庆贺。后来病情又加重，孙权亲自到病床旁探视，还请道士在星空下祈求神灵延长吕蒙的生命。

吕蒙四十二岁，在孙权公安行宫的内殿去世。当时孙权极度哀痛，为之削减了膳食停止了音乐演奏。吕蒙临终前，把所得到的黄金、宝物等赏赐，全部交到仓库保存，命令主管者：在自己去世的当天全部上交，还要求务必从简办理丧事。孙权得知后，更加悲伤感动。

吕蒙年轻时不读书籍，每逢上奏大事，常常口授让人记录以写成书信或奏疏。他曾经因部下的事情被江夏郡太守蔡遗告到朝廷，他对蔡遗毫无怨恨之意。后来豫章太守顾邵去世，孙权问吕蒙应当由谁接替顾邵；吕蒙推荐蔡遗，说他供职时是一位好官。孙权笑着说：“您想当祁奚吗？”于是用了蔡遗。甘宁为人粗暴喜欢杀人，不仅曾经不合吕蒙的心意，而且还时时违反孙权的命令，孙权恼怒他。吕蒙总是为他求情说：“天下还未安定，战将像甘宁这样骁勇的很难得：应当容忍他的缺点。”孙权也就厚待甘宁，使之得以一直发挥作用。

吕蒙的儿子吕霸，继承了他的爵位，孙权赐给吕家为吕蒙看守坟墓的民户三百家，又赐给免予征收租税的田地五十顷。吕霸去世，由他的哥哥吕琮继承侯爵的爵位。吕琮去世，由他的弟弟吕睦继承爵位。

孙权曾经与陆逊评论周瑜、鲁肃、吕蒙三人，说：“公瑾威武刚烈，胆量谋略比常人要强过一倍；所以能击败曹操，开拓荆州：他的才能是如此之高，以至于后人很难赶上他，如今您是赶上他了。公瑾当初邀子敬来到江东，把他推荐给朕；朕与他饮酒畅谈，他立即说到建立帝王基业的大计划。这是第一件称心事。后来曹操借助收降刘琮的优势，声言将要率领几十万兵马分水陆两路一起东下。朕普遍邀请众将，询问适当的对策，没有人愿意先回答；至于张昭、秦松诸君，都说最好派使者写文书去迎接曹操。子敬立即驳斥说不能这样做，劝朕赶紧召回公瑾，交给他一支大军，迎面痛击曹操。这是第二件称心事。而且子敬在决定计谋策划主意方面，比从前的张仪、苏秦要超出许多了；虽然后来他劝朕借给刘备南郡这块地盘，是他的一个短处，但是这并不能损害他的两大贡献啊。周公也不要求一个人十全十美，所以朕也忘掉子敬的短处而看重他的长处，并时常把他比作辅佐光武皇帝的元勋邓禹。吕子明年轻时，朕认为他只是接受任务时不计较困难与容易，果敢有胆量而已；到了他长大之后，学问扩展增加，谋略奇妙周到，可以说仅次于公瑾，只是谈话发言时表现出来的才华不及公瑾美妙罢了。在谋取关羽一事上，子明胜过子敬。子敬在回答朕的信中说：‘凡是帝王兴起，都有表面上看来与自己敌对然而实际上却在帮自己奠定基础的政治势力：所以关羽不值得担心。’这是子敬内心感觉到解决不了关羽，而在表面上说出的一种大话；朕也宽恕他，不随便加以责备。但是子敬治军扎营，能够做到令行禁止；所指挥的区域内没有荒废职责的罪过，路不拾遗：他的办法也很好啊。”

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