当时琅邪王孙休住在会稽，濮阳兴与他结下很深的关系。孙休即位为帝，征召濮阳兴进京担任太常、卫将军，负责评议军政文书，封为外黄侯。永安三年（公元 260），都尉严密建议开垦丹杨郡的湖滩为农田，修建浦里塘。孙休下诏召集百官商议，都认为“这项工程花费人工太大，而农田不能保证能建成”，唯独濮阳兴认为可以成功。于是调集军队、民工进行修建，在工程材料和劳务工资方面花掉的费用难以计算；士兵不断死亡，有的为了逃避苦役甚至自残或自杀：百姓怨声大起。

濮阳兴升任丞相，与孙休的宠臣左将军张布，内外勾结，国内人士对他深为失望。

永安七年（公元 264）七月，孙休去世。左典军万彧，素来与乌程侯孙皓友善，就对濮阳兴、张布进行劝说；于是濮阳兴、张布听从万彧的话，废黜了孙休的嫡长子改而迎立孙皓。

孙皓登上帝位，让濮阳兴加任侍中，兼青州牧。不久万彧又向孙皓进谗言，说濮阳兴、张布后悔从前改立孙皓。十一月初一日百官入宫朝见，孙皓借机逮捕了濮阳兴、张布二人，把他们流放到广州；在中途又派人追上杀死他们，还灭了他们的三族。

评论说：诸葛恪的才思气魄，从政的能力与谋略，都受到国内人士的称赞。但是一个人如果既骄傲又吝啬，即使像周公那样才能美妙，总体看起来也就很差劲了，何况是诸葛恪？总是夸耀自己欺凌别人，能够不失败么？假若他自己能做到在他与陆逊和弟弟诸葛融信中所谈到的那些要求，那么就不会有悔恨，更不消说罪过与祸殃了！滕胤勉励自己培养君子的节操，循规蹈矩；不过他在孙峻专政时依然保有富贵，这就必定要遭遇危险了。孙峻、孙綝是凶恶小子而且骄傲自满，确实没有评论的价值。濮阳兴身为辅政的宰相，不在治国大事上费心考虑；却附同张布的邪恶，采纳万彧的坏主意：他受到诛灭可以说是活该如此了！