乌孙大昆弥元贵靡及鸱靡全部病死。公主刘解忧上书给汉宣帝说：“我年纪大了，想念故土，希望能够让我返回家乡，埋葬在汉朝的土地上！”汉宣帝很怜悯她，就派人把她接回汉朝。冬季，刘解忧到达长安，所受到的待遇和真正的公主一样。她回到长安两年后死去。

元贵靡的儿子星靡继位为乌孙大昆弥，但是年纪很小。冯嫽上书汉宣帝说：“我愿意到乌孙出使，帮助星靡安定乌孙。”汉宣帝批准她出使乌孙。都护韩宣奏请授予乌孙的大禄、太监等大臣黄金印信和紫色绶带，让他们尽心协助大昆弥。汉宣帝也批准了他的请求。后来段会宗出任都护，协助乌孙将流亡叛逃在外的乌孙人招回，让乌孙安定下来。星靡去世，他的儿子雌栗靡接替他即位为乌孙大昆弥。

皇太子所宠爱的司马良娣病重，在临死前对太子说：“我死并非因为寿命已尽，而是因为受到其他妃妾的轮流诅咒。”太子觉得她说得有道理。等到司马良娣死去，太子因为过度伤心怨恨而卧病在床，郁郁寡欢。汉宣帝命令皇后在后宫并无名号官职的宫人里，挑选可以侍奉太子的人，最终选定元城人王政君，就将其送入太子宫。王政君是原绣衣御史王贺的孙女，太子在丙殿看到王政君，非常宠幸她，不久王政君就怀了身孕。这一年，王政君在甲馆画堂生下了汉成帝，因为是嫡皇孙，所以汉宣帝特别疼爱他，亲自为他取名刘骜，字大孙，时时将他带在身边。

四年（辛未，公元前50年）

夏季，广川王刘海阳因为被指控有如同禽兽般的行为、滥杀无辜，而被废去王爵，贬至房陵县。

冬季十月，未央宫宣室阁发生火灾。

这一年，汉宣帝改封定陶王刘嚣为楚王。

匈奴呼韩邪、郅支两单于都派使者到长安来朝贡，汉朝对待呼韩邪单于的使者更加礼让尊敬。

黄龙元年（壬申，公元前49年）

春季正月，汉宣帝到甘泉去，在泰畤祭拜天神。

匈奴呼韩邪单于前来朝拜汉宣帝，二月回国。最初，郅支单于认为呼韩邪单于兵力孱弱，归顺了汉朝，不能再返回故地，所以就带领部众朝西推进，想要攻占匈奴右翼地区。除此之外，屠耆单于的小弟弟原本是呼韩邪单于的部下，也逃到右翼地区，收复屠耆单于及闰振单于两位兄长的余兵，一共几千人，自立为伊利目单于。路上遇到郅支单于，双方对战，郅支单于将伊利目单于杀死，并兼并了他的部下，一共五万多人。郅支单于得知汉朝出兵出粮协助呼韩邪单于，就留在右翼地区；他估计凭借自己的力量难以控制整个匈奴，于是继续朝西推进，靠近乌孙，想要与乌孙联合，因此派使臣去拜见乌孙小昆弥乌就屠。乌就屠将使臣杀掉，派出八千骑兵假装迎接郅支单于。乌就屠的企图被郅支单于识破了，领军迎战，打败了乌孙军队，于是就向北部的乌揭、坚昆、丁令发动袭击，一举将这三个国家吞并。郅支单于数次派兵袭击乌孙，经常取胜。坚昆国东部距离单于王庭七千里，南部距离车师五千里，郅支单于在这里建都。

三月，有异星出现在王良、阁道星座，进入紫微星座。

汉宣帝卧病不起，挑选可以托付后事的大臣，召集外戚侍中乐陵侯史高、太子太傅萧望之、少傅周堪来到宫中，任命史高为大司马、车骑将军，萧望之为前将军、光禄勋，周堪为光禄大夫，三人一同接受遗诏，辅佐政权，兼管尚书事务。冬季十二月甲戌日，汉宣帝在未央宫驾崩。

班固赞叹说：汉宣帝统治国家，有功必赏，有罪必罚，综合评判官员的名与实。管理政务的臣子、学者，以及掌握法令的官员，对于自己的本职工作无不精通。在技巧、工匠、器械方面，后来的汉元帝、汉成帝时期，几乎不能与汉宣帝时期相比。这也足以表明汉宣帝时期的确做到了官员各称其职，百姓安居乐业。遭遇匈奴内乱，汉宣帝讨伐无道，帮扶有道，凭借威势及信义使北方夷狄之国受到震慑，匈奴单于倾慕汉朝的仁义，俯首称臣，甘居藩属地位。汉宣帝的功劳光耀祖先，功绩永垂后世，可以称之为“中兴”，其功德可以和商高宗、周宣王相比了！

癸巳日，皇太子刘奭即位，拜谒汉高祖庙，尊奉皇太后为太皇太后，皇后为皇太后。