几个月后，薛宣代替张禹担任丞相，受封为高阳侯，食邑一千户。薛宣任命赵贡的两个儿子担任丞相府掾史。赵贡，是赵广汉哥哥的儿子，也是一位能吏。薛宣担任丞相，丞相府受理的申诉案件，不满一万钱的，不移送公文，此后均按照薛宣的规定执行。可是朝中有些官员讥讽薛宣，认为薛宣处理政事过于琐碎，抓不住要点，不能称为贤相。当时成帝喜欢儒术，薛宣经术肤浅，成帝也不喜欢。

过了一段时间，广汉郡的盗贼蜂起，丞相、御史大夫派府中掾史前往追捕，但迟迟不能平定。成帝于是拜河东郡都尉赵护为广汉郡太守，按照军法行事。几个月后，斩杀贼首郑躬，招降数千人，才最终平定盗贼。恰好邛成太后驾崩，丧事办得过于仓猝，当地的官吏催收赋敛，要求尽快完成。再后来成帝听说了此事，认为是丞相、御史大夫的过错，遂制册书，免去薛宣的丞相职务，说：“君担任丞相，前后出入六年，在丞相任上，本应该有忠孝行为，堪为百官表率，朕还没有听说过。朕不圣明，灾异多次显现，粮食连年歉收，仓廪空虚，百姓饥馑，流离失所，因为疾疫而死去的百姓，成千上万，竟发展到有人相食的地步，盗贼蜂起，群臣不能恪尽职守，这是朕德能不够，股肱大臣选择不当的结果。在此前，广汉郡群盗肆虐，荼毒当地官员百姓，朕为此而忧虑，多次问君，君不能实事求是地告诉朕。西部的几个州被阻断，朝廷几乎不能控制。三辅官员，仍然赋敛无度，酷吏朋比为奸，盘剥百姓，朕为此而下诏，让君处理此事，郡却敷衍了事，没有认真的态度。九卿以下的官员，都秉承君的旨意行事，也陷入欺谩之中，君要为朝政的混乱负责！有关部门弹劾君任职懈怠，带头欺上瞒下，有伤风化，不能再总领百官，统率四方。朕不忍心将君置于法官面前，请交还印绶，辞官回家。”

在当初，薛宣担任丞相，翟方进担任丞相司直。薛宣知道翟方进是位有名的大儒，有宰相器度，因此与翟方进的关系很好。再后来翟方进果然代替薛宣做了丞相，感念薛宣的旧恩，在薛宣被免职二年后，举荐薛宣，说薛宣通晓法律条文，熟悉国家制度，此前所犯下的错误不大，还可以为国家效力。成帝再次征用薛宣，同时赐予薛宣高阳侯爵位，享受特进恩赏，位置在成帝的老师安昌侯张禹后面，兼任宫中给事，处理宫中的尚书事务。薛宣复位后，受到尊重。任职几年后，因为牵扯进定陵侯淳于长的案子，再次被免职回家。

在当初，薛宣有两个弟弟，薛明、薛修。薛明官至南阳郡太守。薛修历任郡太守、京兆尹、少府，善于与人交往，在州中的名气很大。后来他们的后母就与薛修住在一起。薛宣担任丞相时，薛修是临淄县令，薛宣去接后母，薛修不让薛宣接走。再后来后母病死，薛修辞去官职，为母亲守孝。薛宣对薛修说守孝要三年时间，很少有人能够做得到，兄弟二人为此而争执，薛修最终守完三年孝，也因为此事，兄弟二人不和。

再后来，哀帝继位，博士申咸兼任宫中给事，申咸也是东海郡人，攻击薛宣不能奉养母亲，不为母亲守孝，没有骨肉亲情，此前以不忠不孝被免职，不应该继续作为列侯，上朝侍奉皇帝。薛宣的儿子薛况是右曹侍郎，多次听到申咸对父亲的诋毁，于是花钱买通门客杨明，让杨明毁掉申咸的脸，让他不能再做官。当时司隶校尉空缺，薛况担心申咸会继任这个职位，遂让杨明在宫门外拦住申咸，将他的鼻子嘴唇砍破，身上有八处刀伤。

案件交予有关部门审理，御史中丞汇集众人的意见，上奏：“薛况是朝中大臣，父亲曾经做过宰相，两次受封为列侯，不相互告诫，秉承教化，反而为骨肉间的事情而猜疑，薛况无端怀疑申咸受了薛修的调唆，诽谤薛宣。申咸所讲的事情，尽人皆知，薛宣所作的事情，有目共睹，皇上也知道。薛况知道申咸在朝中兼任给事，担心申咸会担任司隶校尉，检举薛宣，于是收买杨明，在宫阙门口公然拦住申咸，在光天化日之下，众目睽睽之中，杨明将朝廷的近臣砍伤，妄图堵塞朝廷的视听，掩盖大众的议论。行为残忍，令人发指，致使万众哗然，四方震惊，这与百姓因为泄私愤而争斗不同。臣听说，尊重皇上的近臣，就是尊重皇上，因为他们每天接触皇上。礼制规定，经过公门，要下车。看到君主的车马经过，要手扶车上的横木，以示恭敬，君王的牲畜尚且要受到尊敬，更何况是近臣。《春秋》大义，品质、意念恶劣，即使伤害他人有理，也不能逃脱死罪，侵犯皇上近臣的这种恶行，绝对不能助长。而且薛况是主谋，杨明动手伤人，意念、行为均非常恶劣，犯下大不敬罪，杨明也要受到惩罚，与薛況一样，判处杀头示众罪。”廷尉直认为：“法律规定，‘斗殴以刀伤人，应该判处完罪或者城旦罪，蓄谋伤人，罪加一等，与预谋的首犯同罪。’诏书中并没有讲诋欺也要获罪。古人讲：‘不是因为道义而打伤别人，与打人致伤者同罪，是因为毫无道理地伤害他人。’申咸和薛修的关系很好，却多次讲薛宣的坏话，散布流言蜚语，不能说他做得都对。薛况伤害申咸，是因为申咸以恶言伤害自己的父亲在前，安排司隶校尉的职务是听说在后，此前已经早有预谋，催促杨明赶快动手，并不是担心申咸要担任司隶校尉，才策划伤人。双方是为了私事而争斗。即使是在掖门外的大路上砍伤了申咸，这与百姓械斗，并没有什么区别。杀人者死，伤人者刑，古今一样，即使在三代，也是这个判罚标准。孔子说：‘做什么事情都要正名。’名不正，则刑罚不能公正；刑罚不能公正，则百姓就会无所措手足。此次犯罪，薛况是首恶，杨明动手伤人，是大不敬，这与公私没有关系。《春秋》大义，要按照犯罪的成因来定罪。这次犯罪的成因，是因为薛况看到父亲遭到他人诽谤而愤怒，并不是因为其它罪恶。一定要加上诋欺罪，将一个普通的刑事案件，追究成为死罪案，将人判处死刑，这也违背了皇上的明诏，不符合法律惩治犯罪的本意，不能这样做。圣王不以愤怒而增加惩治的标准。杨明应该以被人收买，伤害他人来定罪，与预谋者薛况一样，降低爵位，改判完刑为城旦刑。”哀帝将这两种意见交予朝中的公卿大臣们讨论。丞相孔光、大司空师丹，认为御史中丞的意见对，从将军以下到博士议郎，认为廷尉的意见对。最终薛况减罪一等，被流放至敦煌郡。薛宣因为儿子犯罪，与自己有牵连，遭到免职，被贬为庶人，回到故里，在家中去世。

薛宣的儿子薛惠也是二千石官员。最初薛惠担任彭城县令，薛宣从临淮郡调任陈留郡，路过彭城县，看到县里的桥梁邮亭遭到损坏，没有得到及时修理。薛宣因此知道薛惠的行政能力不行。薛宣在彭城县逗留几天，在官邸中巡视，处理生活用具，观看馆舍后面的菜园，始终不问薛惠职务上的事情。薛惠心中清楚，自己在县里的治理不合父亲的心意，于是派门下掾将薛宣一直送往陈留郡，然后觐见薛宣，代替薛惠询问薛宣，为什么在彭城县馆舍，不向儿子薛惠教导一些为官的道理。薛宣笑着说：“为官之道以法令为老师，向法令询问就可以了。能力行与不行，在于人的天赋，这怎么能够学得会？”众人传言，均认为薛宣说得对。

在当初，薛宣第二次受封为侯爵，妻子去世，宣帝的女儿敬武长公主正在寡居，成帝诏令薛宣娶公主。等到薛宣遭到罢免官职，贬回原籍，公主却留在了京师。再后来薛宣去世，公主上书，希望能够迎回薛宣的灵柩，葬在成帝的陵寝地延陵县，奏请获得批准。薛況私自从流放地敦煌郡返回长安，碰上大赦，留在长安，与公主私通。哀帝的外戚丁氏、傅氏在朝中正在显贵，公主依附他们，而疏远了王氏，在平帝元始年间（公元1－5年），王莽在朝中自封为安汉公，公主为此事而出言不逊，伤害到王莽。薛況与吕宽的关系很好，在吕宽的案件中，吕宽遭到惩治，王莽连同薛况一起惩治，将薛况的其它罪行一并归案，派使者以太皇太后的诏令，赐给公主毒药。公主愤怒地说：“刘氏孤弱，王氏专擅朝政，排挤刘氏宗亲，那里有嫂子干预妹妹闺房中的私事，强迫妹妹自杀的？”使者站在旁边逼迫公主，公主遂饮药而死。而后薛况被斩首示众。事情过后王莽欺骗太后，说公主暴病而死。太后想亲自去吊唁妹妹，王莽坚决劝止，才没有去。

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