第二年春天（武帝元朔六年，公元前123年），武帝再次派大将军卫青率领六位将军，统领十余万骑兵，仍然从定襄郡出兵，行进数百里袭击匈奴，此次出击共斩杀捕获匈奴一万九千余名。而汉军也损失了两位将军，三千余骑兵。右将军苏建仅以身免，孤身逃回。前将军翕侯赵信因为战事不利，投降匈奴。赵信，原来是匈奴的一位小王，投降汉朝，朝廷封赵信为翕侯，以前将军身份与右将军苏建合兵一处，结果遭遇伊稚斜单于率领的匈奴大军，致使全军覆没。伊稚斜单于得到了翕侯赵信，将赵信封为自次王，将姐姐嫁予赵信，与赵信一起商议对付汉军的办法。赵信建议单于将大军撤退到沙漠以北，引诱汉军远途奔袭，而后在半路上截击，不要靠近汉朝的边塞。伊稚斜单于听从了赵信的建议。接下来一年（武帝元狩元年，公元前122年），匈奴数万骑兵侵入上谷郡，杀害数百人。

接下来的一年春天（武帝元狩二年，公元前121年），武帝派骠骑将军霍去病，率领上万骑兵从陇西郡出兵，翻过焉耆山，前进一千余里，斩杀捕获匈奴八千余名，缴获休屠王的祭天金人。当年夏天，骠骑将军又与合骑侯公孙敖率领数万骑兵从陇西郡、北地郡出兵，前进二千里，经过居延山，进攻祁连山，斩杀捕获匈奴三万余人，裨小王以下首领十余人。在当时，匈奴也同时入侵了代郡、雁门郡，杀害掳掠数百人。武帝派博望侯张骞与李广将军从右北平郡出兵，袭击匈奴左贤王。左贤王包围了李广，李广率领的四千汉军，战死者过半，斩杀匈奴与自己伤亡的人数大致相当。博望侯张骞率领的汉军随后抵达，李将军得以解围，汉军损失惨重。合骑侯公孙敖跟随骠骑将军出征，延误了时间，与博望侯一样，按照军法，应当判处死罪，花钱赎罪后被贬为庶人。

当年秋天，伊稚斜单于责怪昆邪王、休屠王，将居住的西部地域丢给了汉军，而且遭到汉军斩杀、俘虏的人数，达数万人，召他们到匈奴王庭来，要杀掉他们。昆邪王、休屠王惊恐不安，暗地里商议，阴谋降汉，武帝派出骠骑将军前往迎降。昆邪王在休屠王翻悔时，杀了休屠王，兼并了休屠王的部众，随即降汉，共有四万余人，号称十万。从此汉朝获取了昆邪王居住的地域，武帝在匈奴西部故地设置陇西郡、北地郡，黄河以西不再有匈奴出没，而后将崤山以东的贫民迁徙到此地，以“新秦中”命名黄河以南、以西的土地，在这些新夺取的土地上，制定移民实边的政策，武帝随后减少了驻守在北地郡以西的一半戍卒。接下来一年春天（武帝元狩三年，公元前120年），匈奴再次入侵右北平郡、定襄郡，每路匈奴骑兵多达数万人，杀害掳掠一千余汉人。

接下来一年的春天（武帝元狩四年，公元前119年），武帝认为“翕侯赵信为单于出谋划策，撤退到荒漠以北，认为汉军不能抵达。”汉军以粟米喂养战马，朝廷征调十万骑兵，还有私自带出关外的马匹，共十四万匹，运输粮食辎重的马匹，还没有计算在内。武帝命令大将军卫青、骠骑将军霍去病，分两路大军，大将军卫青从定襄郡出兵，骠骑将军从代郡出兵，全部穿越沙漠，奔袭匈奴。单于听到汉军将要到来的消息，慌忙将辎重往后转移，伊稚斜单于率领精锐骑兵在沙漠以北以逸待劳，等待汉军。与卫青率领的大军相遇，而后双方鏖战一整天，一直杀到暮色苍茫，狂风骤起，汉军此时从左右两翼包抄匈奴。伊稚斜单于看到战场上的形势不利，自度不能再战胜汉军，遂率领数百精壮骑兵突破汉军包围，往西北方向落荒而逃。汉军在后面紧追不舍，伊稚斜单于最终得以逃脱，此战汉军共斩杀捕获匈奴一万九千余人，而后汉军向北抵达寘颜山赵信城，凯旋而归。

在以往，伊稚斜单于假若败逃，单于手下的士兵会紧随其后。这一次单于长时间不能与部下联系，右谷蠢王认为单于已经战死，遂自立为单于。伊稚斜单于又再次露面，右谷蠡王遂取消单于称号，伊稚斜单于又重新恢复单于身份。

骠骑将军霍去病从代郡出击，前进二千余里，与左贤王相遇，双方大战，汉军斩杀捕获匈奴七万余人，左贤王和部将仓皇窜逃。骠骑将军霍去病在狼居胥山封礼祭天，在姑衍山禅礼祭地，在翰海边饮马，而后汉军凯旋返回。

在当时，匈奴远遁，沙漠以南再也看不到匈奴王庭。汉人渡过黄河，从朔方郡向西抵达令居县，兴修水利，引出黄河水灌溉农田，武帝设置田官大肆修筑灌溉渠道，安排汉军达五六万人驻守在当地屯田，不断地蚕食匈奴地盘，汉朝北部边疆深入进匈奴南部牧区。

当初，汉朝两位将军率领大军围困单于，斩杀匈奴达八九万人，而汉军将士也伤亡了数万人，汉军马匹战死和途中死亡的战马有十余万匹。匈奴人虽然战败，落荒逃遁，远离了汉朝边境，汉军的马匹也损失很大，没有力量再继续征剿匈奴。伊稚斜单于采取赵信的建议，派出使者与汉朝修好，前来和亲。武帝将单于的请求交予大臣们廷议，有些人同意和亲，有些人坚持匈奴必须向汉朝称臣。丞相府长史任敞说：“匈奴新败，应该作为外藩，在汉朝边境向汉朝请求投降，而后汉朝再以礼相待。”武帝派出任敞出使匈奴。伊稚斜单于听了任敞的说辞，勃然大怒，将任敞羁押。此前，汉朝也曾经招降过一些匈奴使者，单于同时会将相同数量的汉使扣押下来。朝廷重新整顿兵马，准备再次远征，此时，骠骑将军暴病，不幸病逝（武帝元狩六年，公元前117年），在此之后，武帝暂时停止了派出大军北击匈奴。

几年后，伊稚斜单于去世。伊稚斜单于在位十三年，儿子乌维单于继任为单于。这一年，是武帝元鼎三年（公元前114年）。乌维单于即位后，汉武帝在边郡巡狩，向匈奴耀武扬威。而后汉军出兵南方，平定两越叛乱，不再打击匈奴，匈奴也不敢再袭扰边境。

乌维单于继位第三年，汉朝平定了两越叛乱，武帝派出原太仆公孙贺率领一万五千骑兵，从九原郡出兵（武帝元鼎六年，公元前111年），前进二千余里，抵达浮苴井，武帝又派出从骠侯赵破奴率领一万余骑兵，从令居县出兵，前进数千里，抵达匈奴河水，二路大军都没有发现匈奴的踪迹。

在当时，武帝亲自巡边，抵达朔方郡（武帝元封元年，公元前110年），亲自检阅十八万骑兵，以彰显汉军威武，武帝派出使者郭吉晓谕单于。郭吉来到匈奴王庭，匈奴负责接待的官员询问汉使此行的目的，郭吉谦卑地回答，：“我见到单于再说吧。”乌维单于接见郭吉，郭吉说：“南越王的头颅已经悬挂在朝廷的北阙门上。而今单于如果能够迎战汉军，天子将率领汉军在边境恭候单于；如果不能，匈奴就南面向汉朝称臣。为什么要远遁，躲避在这荒漠的北边苦寒没有水草的地方？”话刚说完，乌维单于大怒，杀了负责接待的官员，将郭吉羁押，转移至北海（今俄国贝加尔湖）边上居住，以此来羞辱汉使。然而乌维单于始终不敢再派兵到汉朝的边境，袭扰汉朝的百姓，只是在荒漠中休养士兵，饲养马匹，训练骑射，并且多次派出使者，向汉朝示好，请求和亲。

武帝派王乌等人出使匈奴，以探听虚实。匈奴的法律，汉使不除去符节，不以墨色将面庞涂黑，不能进入单于的穹庐。王乌，是北地郡人，熟悉匈奴的风俗，除去符节，将面庞涂黑，进入乌维单于的穹庐。乌维单于看到后很高兴，假意对王乌说：“我愿意将太子送往汉朝充当人质，以此来表明诚意，请求和亲。”

汉使杨信出使匈奴。在当时（武帝元封三年，公元前108年），汉朝刚在东边灭亡了濊貉、朝鲜，武帝将朝鲜故地设置为郡县，在西边又设置了酒泉郡，以阻断匈奴与羌人的交通联系。武帝还派出使者前往西域，凿通了月氏国、大夏国，将翁主许配给乌孙王做王妃，以瓦解匈奴与西域小国的联系。武帝继续向北扩大地盘，直到眩雷，设置要塞，匈奴对此始终不敢提出异议。这一年，投降匈奴的翕侯赵信去世，朝廷负责戎狄的官员认为匈奴已经遭到削弱，可以让他们臣服。武帝派出杨信作为使者出使匈奴，杨信为人刚强、倔犟，在朝中一向不是重臣，单于对杨信也不是很尊重。单于召杨信进入穹庐王庭，杨信不肯除去符节，乌维单于只好坐在穹庐外接见杨信。杨信对单于讲：“既然单于要求和亲，就应该把单于的太子送往汉朝当作人质。”乌维单于说：“这不是原来的约定。原来的约定，是汉朝送来翁主，以及陪送的嫁妆，丝帛、绵絮、食物等陪嫁物品，以这样的方式和亲，匈奴同时答应，不再袭扰汉朝的边境。现在要改变原来的约定，要求把匈奴太子先送往汉朝作为人质，你们不要打这样的主意。”匈奴的习惯，看到汉朝来的使者不是朝中贵人，而是儒生，就认为他们是以巧舌利口，前来与匈奴人说理辩论的，一定会折其话锋；如果是年轻人，盛气凌人，就一定要折其锐气。汉军每次打击匈奴，匈奴也会以同样的方式向汉朝边郡报复。汉朝扣留匈奴的使者，匈奴就扣留汉朝的使者，而且数量要相等，才肯罢休。

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