杨信出使归来，朝廷再次派出王乌等人出使匈奴。匈奴仍然是好言相待，也想得到汉朝廷送来的更多礼物，乌维单于对王乌讲：“我想入汉朝面见天子，当面与天子结为兄弟。”王乌回来后报告，朝廷为单于在长安修建了专门的官邸。匈奴人说：“朝廷不派贵人出使匈奴，我不会向汉使讲实话。”匈奴派到汉朝的贵人生了病，朝廷派太医治病，服药治疗，但仍然不幸去世（武帝元封四年，公元前107年）。朝廷派出汉使路充国佩带二千石印绶出使匈奴，同时送去匈奴使者的尸体，送去的礼物价值数千金。单于认为这是汉人蓄意杀害了他们的使者，于是扣押路充国。乌维单于几次许诺的话，只是对王乌的空头许诺，毫无诚意，也不想把太子送往汉朝作为人质。接下来匈奴多次派兵，继续袭击汉朝边境。朝廷再次任命郭昌为拔胡将军，与浞野侯赵破奴一起，在朔方郡以东驻扎，防备匈奴的入侵。

乌维单于在位十年后去世，儿子詹师庐继位。詹师庐即位时，年龄很小，号称儿单于。这一年，是武帝元封六年（公元前105年）。这以后，单于派出匈奴骑兵多次入侵汉朝边郡，东部的匈奴骑兵直达云中郡，西部的骑兵直达酒泉郡、敦煌郡。

儿单于继位后，汉朝派出两批使者，一批吊唁单于，一批吊唁右贤王，想趁此机会离间匈奴内部。使者到了匈奴，匈奴将两批使者全部送往儿单于那里。儿单于发怒，将两批汉使全部扣押。汉朝派往匈奴的使者前后有十几批遭到扣押，匈奴的使者来，汉朝也同样扣押。

这一年（太初元年，公元前104年），武帝派贰师将军出兵西域，征讨大宛国。武帝诏令因杅将军公孙敖修筑受降城。当年冬天，匈奴遭遇大雨雪，牲畜冻死、饿死的很多，儿单于年轻，喜欢杀人，国中人惶恐不安。左大都尉要杀儿单于，派人告诉汉朝，说：“我要杀单于，投降汉朝，汉朝距离太远，朝廷是否能够派出重兵来接应我，我好动手。”朝廷最初听信了此话，即派出军队修筑了受降城，以便接应投降的匈奴。

第二年（太初二年，公元前103年）春天，朝廷派出浞野侯赵破奴，率领两万骑兵从朔方郡出兵，向北前进两千余里，按照约定如期抵达浚稽山，然后返回。浞野侯抵达约定地点后，左大都尉遂起兵造反，被儿单于查觉，遭到杀害，儿单于随即发兵追赶浞野侯。浞野侯斩杀捕获数千匈奴人。且战且退，距离受降城还有四百余里，八万匈奴骑兵追赶上来，将赵破奴团团围困。浞野侯半夜里出来找水，被匈奴人生擒，而后匈奴向汉军发起进攻。汉军将领担心丢失主将，返回后会被问罪杀头，因此不愿意归汉，彷徨间被匈奴人消灭。儿单于看到战果大喜，遂挥师前进，围攻受降城，最终没有攻下来，只好在边境骚扰一番返回。第二年，儿单于想亲自率军再次进攻受降城，还没有抵达，病死。

儿单于在位三年去世，儿子更小，匈奴就立了儿单于的叔父乌维单于的弟弟右贤王句黎湖为单于。这一年，是武帝太初三年（公元前102年）。

句黎湖单于继位之后，汉朝派出使者光禄勋徐自为，从五原郡出塞数百里，最远前进了一千里，修筑堡垒亭障，一直修到卢胸，武帝派出游击将军韩说、长平侯卫伉在附近驻守，派出强弩都尉路博德在居延泽北部修筑遮虏障。

当年秋天，匈奴大举入侵云中郡、定襄郡、五原郡、朔方郡，杀害掳掠数干人，打败几位二千石官员，而后从容离去，撤军时拆毁了光禄勋徐自为修筑的亭障。又派出右贤王深入到酒泉郡、张掖郡，杀害掳掠数千人。匈奴骑兵碰上汉将军任文前来救援，将匈奴夺去的财物抢回，又将匈奴赶了回去。匈奴人此时听说贰师将军已经攻破大宛国，杀了大宛王，汉军凯旋而归，句黎湖单于就想在半路上截击汉军，但又犹豫不决，当年冬天，句黎湖单于病死。

句黎湖单于在位一年，病逝（太初四年，公元前101年），他的弟弟左大都尉且鞮侯继位，成为新单于。

汉朝斩杀了大宛王，一时间威震域外各国，武帝想趁此机会困死匈奴，于是下诏，武帝说：“高皇帝留给朕平城的遗恨，高后时单于写下悖逆的书信。春秋时齐襄公曾经一举报了九世之仇，《春秋》中为此称颂不已。”这一年，是武帝太初四年（公元前101年）。

且鞮侯单于刚继位，担心汉朝乘机袭击匈奴，将此前汉朝派往匈奴的使者、不愿意投降的汉人、路充国等人全部放回。且鞮侯单于自称：“我是儿子，怎么敢怨恨汉天子，汉天子，是我的长辈。”武帝于是派出中郎将苏武带着厚礼出使单于，见面之后，发现且鞮侯单于仍然傲慢无礼，对待汉使倨傲不逊，不是汉人来之前所想象的那么友善。第二年（天汉元年，公元前100年），浞野侯赵破奴逃归汉朝。

接下来一年（天汉二年，公元前99年），武帝派出贰师将军，率领三万骑兵从酒泉郡出兵，攻击右贤王在天山附近活动的匈奴骑兵，斩杀捕获一万多匈奴人返回。匈奴在汉军归途中包围了贰师将军，汉军几乎不能脱身。损失达十分之六七。武帝又派出因杅将军公孙敖从西河郡出兵，与强弩都尉路博德在涿邪山会合，此次出兵一无所获。武帝又派出骑都尉李陵，率领步兵五千人从居延泽北出兵，前进一千余里，与且鞮侯单于率领的大军相遇，双方会战，李陵斩杀的匈奴人数多达一万余人，最后箭矢用尽，在返回的途中，被且鞮侯单于率领的大军包围，李陵最终投降匈奴，带出去的汉军，逃归汉朝的仅有四百人。且鞮侯单于非常敬重李陵，将女儿嫁予李陵。

又过了两年（天汉四年，公元前97年），武帝再次派出贰师将军，率领六万骑兵、七万步兵，从朔方郡出兵；强弩都尉路博德率领一万余人，与贰师将军会合；游击将军韩说率领步兵三万人，从五原郡出兵；因杅将军公孙敖率领一万骑兵，三万步兵，从雁门郡出兵。匈奴听到消息，将全部家当，后勤辎重转移到余吾河水以北，且鞮侯单于亲自率领十万骑兵，在余吾河以南整装等待汉军，与贰师将军率领的汉军大战。贰师将军奋力拼杀，且战且退，与且鞮侯单于鏖战缠斗十几天。游击将军一无所获。因杅将军公孙敖与左贤王大战，不利，率军撤回。

第二年，且鞮侯单于去世，在位五年，长子左贤王继位，这是狐鹿姑单于。这一年，是武帝太始元年（公元前96年）。

当初，且鞮侯单于有两个儿子，长子为左贤王，次子为左大将，且鞮侯单于临去世前，遗言立左贤王。左贤王还没有到，匈奴贵族认为可能是有病，就立了左大将为单于。左贤王来后听说已经立了单于，不敢进大帐。左大将派人召左贤王，将单于的位子让给他，左贤王推辞有病，左大将不听，对哥哥说：“你如果不幸病逝，再传位予我。”左贤王答应了，遂继位为狐鹿姑单于。

狐鹿姑单于继位后，任命左大将为左贤王，几年后左大将病死，他的儿子先贤掸不能继承单于位，反而被任命为日逐王。日逐王，地位低于左贤王。狐鹿姑单于任命自己的儿子为左贤王。

狐鹿姑单于继位六年后（征和二年，公元前91年），匈奴再次入侵上谷郡、五原郡，杀害抢掠边郡百姓。在同一年，匈奴多次入侵五原郡、酒泉郡，杀害两位郡都尉。武帝派出贰师将军，率领七万汉军从五原郡出兵，御史大夫商丘成率领三万汉军，从西河郡出兵，重合侯莽通率领四万骑兵，从酒泉郡出兵，前进一千余里。狐鹿姑单于听到汉朝大军出兵的消息，随即将后勤辎重转移，迁移到赵信城以北，在郅居水附近隐藏。左贤王驱赶人民渡过余吾河水，撤退六七百里，抵达兜衔山。狐鹿姑单于亲自率领精兵，与左安侯渡过姑且河。

御史大夫商丘成率领汉军抵达追邪径，没有发现匈奴大军，从原路返回。匈奴派大将与李陵率领的三万余骑兵，在后面穷追汉军，抵达浚稽山会合，转战九日，汉军屡次攻陷敌阵，杀退涌上来的匈奴人，杀伤捕获甚多。两军最后战至蒲奴河，匈奴人逐渐不支，遂脱离战场。

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