在成帝河平年间（公元前28－前25年），夜郎王兴与鉤町王禹、漏卧侯俞再次举兵造反，相互攻击，牂柯郡太守奏请发兵镇压夜郎王兴等乱贼。朝廷中讨论的大臣们均认为，蛮夷地处偏远，不宜出兵，朝廷派出太中大夫蜀郡人张匡持符节为蛮夷和解。夜郎王兴等人抗拒皇帝诏命，用木头刻成汉朝官吏，当作箭靶，立在路旁射箭。杜钦对大将军王凤说：“太中大夫张匡出使蛮夷，为蛮夷王侯和解，王侯抗拒诏命，仍然相互攻击，轻视汉使，蔑视汉朝武威，此次和解效果并不好，其结果已经显现。我担心朝议的大臣们软弱，继续坚持和解意图。牂柯郡太守观察蛮夷叛逆，出现动乱，才奏报朝廷。奏报在路上往来，延宕数月，朝廷才能够了解详情，蛮夷王侯乘机得以收拢余众，械斗不止，动乱规模持续扩大，怨愤难以平息，死伤蛮夷将会难以控制。蛮夷王侯看到已经铸成大罪，继而会狂悖地杀害汉郡太守与郡都尉，而后藏匿在潮湿瘴疠之地。到那时，即使有孙、吴这样的良将，孟贲、夏育这样的勇士，投进去也如同投入水火，顷刻间即会覆灭，智谋与武力均难以发挥作用。假若让汉军在当地驻扎屯田，花费又相当巨大，难以估算。应该在蛮夷罪恶尚未形成之前，没有估算到汉军会出兵征剿之前，诏令邻近郡的太守与都尉挑选军队、战马。大司农预先征调军粮，储备在要害之地，再选择得力的太守前往镇抚，在秋凉时节，率领大军进入该地域，杀掉抗命不守汉法的王侯。假若认为那里是不毛之地，是无用之民，圣王不应该再为此地域而烦劳中国，哪就撤销郡县，放弃那里的人民，与蛮夷王侯断绝关系，不再往来。假若认为是先帝创立的基业，立下的累世之功，不能轻易放弃，就在其萌芽尚未形成之前，早做决断，不要让动乱形成气候后，造成祸患，再出兵征剿，那样损失就太大了。”

大将军王凤于是推荐金城郡司马陈立为牂柯郡太守。陈立，临邛县人，此前担任过连然县长，不韦县令，有处理蛮夷纠纷的经验，蛮夷君长们均惧怕陈立。陈立来到牂柯郡，晓谕夜郎王兴，兴不听命令，陈立奏请朝廷，要杀掉夜郎王兴。还没有得到朝廷批复，陈立率领几十位郡府属吏下到属县巡视，到了夜郎王兴的地界且同亭，召夜郎王兴前来拜见。夜郎王兴率领几千人来到且同亭，与夜郎国县邑君长几十人，前来拜见陈立。陈立当场斥责夜郎王兴，随后将夜郎王兴拿下，砍头。那些县邑君长见状，纷纷说：“将军杀了不守汉法的罪人，为民除害，请求将夜郎王兴的头颅拿出去示众。”陈立将兴的头颅展示给夜郎王兴的部下看，夜郎王的部下当即投降。鉤町王禹、漏卧侯俞惊恐万状，急忙献上千斛稻米，还有牛羊，犒劳汉朝派来的官吏和士卒。陈立回到郡里，夜郎王兴的妻子与父亲翁指，还有兴的儿子邪务收拾残兵，又胁迫周围二十二个县邑，随即造反。到了冬天，陈立奏请朝廷，招募其它夷人和郡府都尉长史分头率领军队攻打翁指等叛军。翁指据守在险要地带，筑起堡垒，陈立派出奇兵断绝叛军粮道，又使用反间计，诱使翁指的部下归降，郡都尉万年说：“战事久拖不决，费用巨大，将会难以估算。”随后率领手下部队贸然进攻，结果大败退回，来到陈立的营帐。陈立大怒，在帅旗下呵斥都尉万年，命令万年率领军队再战。都尉回军再战，陈立引军在后，作为后援。当时天气大旱，陈立将叛军的水源切断。蛮夷此时不得已，合谋斩杀翁指，提着翁指的脑袋出山归降。陈立平定了西夷，凯旋班师，返回京城。巴郡此时又出现盗贼，成帝任命陈立担任巴郡太守，俸禄为中二千石，赐左庶长爵。继而陈立转任为天水郡太守，在天水郡，陈立劝勉百姓农桑，政绩为天下第一，成帝赐金四十斤。陈立后来被调入朝中，担任左曹卫将军，护军都尉，陈立在任上去世。

王莽篡汉之后，更改汉朝制度，贬鉤町王为侯，鉤町王邯心怀怨恨，牂柯郡大尹周钦设计斩杀鉤町王邯。邯的弟弟承攻打郡府，杀害周钦，州郡出兵镇压，难以平息叛乱。周围三边的蛮夷惊恐不安，纷纷起兵造反，随后杀害益州大尹程隆。王莽派出平蛮将军冯茂征调巴郡、蜀郡、犍为郡的军队，出征的军费，以增加百姓赋税来补充，大军合击益州。前后达三年时间，因为遭遇疾疫而死的军人，达十分之七，巴郡、蜀郡相继出现骚乱。王莽又将冯茂调回，杀了冯茂。而后再派宁始将军廉丹与庸州牧史熊，征调天水郡、陇西郡的骑兵，征调广汉郡、巴郡、蜀郡、犍为郡的官兵十余万人，加上转输军粮的百姓，合计达二十余万人，前往镇压。大军刚到，打了几个胜仗，斩杀几千人，再后来军粮接济不上，士卒们因为饥饿、疾疫，前后三年多时间，死了几万人。粤嶲郡蛮夷任贵又杀害了郡太守枚根。自立为邛谷王。在此期间，王莽败亡，东汉兴起，杀了任贵，才最终恢复秩序。

南粤王赵佗，真定县人。秦国兼并天下后，继而平定扬粤，秦廷在南粤故地设置桂林郡、南海郡、象郡，让流放在当地的官吏百姓与粤人杂处居住。前后达十三年，二世皇帝继位（公元前209年），南海郡都尉任嚣生病，临去世前，召龙川县令赵佗密谈，任嚣说：“听说中原内地陈胜等人造反作乱，叛秦的豪杰纷纷拥兵自立，南海郡距离中原遥远，担心造反的强盗侵入此地。我想调动军队，阻塞通向南粤的新道，观察天下动静，等待时机，可惜重病缠身。番禺有丛山阻隔，道路艰险，东西南北均有数千里广阔，这里还有中国人相助，可以成就一番事业，在这里建立国家，成为一州之主。郡中长吏不足以与之共谋，所以召公前来计议。”任嚣当即将官印档案交予赵佗，让赵佗代理南海郡都尉职务。任嚣去世后，赵佗即以公文形式晓谕横浦关、阳山关、湟溪关，赵佗说：“造反的盗贼很快就要到来，即刻封闭关口，军队要严守通道。”接下来赵佗发布命令，杀了秦朝派驻在当地的官吏，派亲信到属下各郡县，代理政务。秦朝灭亡后，赵佗随即兼并桂林郡、象郡，自立为南粤武王。

高祖平定天下后，考虑到连年战争，国内百姓疲惫不堪，因此没有对赵佗用兵。汉朝建国初，汉纪元十一年（公元前196年），高祖派陆贾立赵佗为南粤王，与赵佗剖符通使贸易，让赵佗在南粤继续统治百姓，不要危害汉朝南部边境，南粤国与长沙国接壤。

在高后执政时期，有关部门奏请禁止向南粤国出售铁器。赵佗说：“高皇帝立我为南粤王，双方互通使节，交易货物，而今高后听信谗言，视蛮夷为异类，阻断货物贸易，这种做法一定是长沙王想出来的，长沙王想倚靠中国，灭亡南粤国，而后兼并南粤国土地，以此来立功。”于是赵佗在南粤国干脆自立为武帝，发兵攻打长沙国边界，袭扰几个县。高后派出将军隆虑侯周灶反击，天气暑热潮湿，汉军有很多士卒患病，汉军被阻隔在南岭以外。一年后（公元前180年），高后驾崩，汉军只好撤军，赵佗又以军威财物，恩威并施，拉拢闽越国，拉拢西瓯国，迫使他们与自己结为盟国。南粤国的势力一时间东西达万余里。赵佗出门即是黄屋左纛，行帝王礼，与汉天子一样。

文帝元年（公元前179年），文帝即位初，君临天下，诏告诸侯四夷，文帝从代国来到长安，即皇帝位，将以恩德施惠于远方。还为赵佗在真定县的父、母亲整修坟茔，安排祭扫民户，每年按时祭祀。文帝召赵佗在国内的昆弟，赐予官职、赐予财物。文帝下诏丞相陈平，推荐可以出使南粤国的使者，陈平推荐了陆贾，陆贾在高祖朝曾经出使过南粤国。文帝召陆贾，拜为太中大夫，还派了一名谒者，作为副使，赐赵佗诏书，诏书中说：“皇帝真诚地问候南粤王，苦心劳意。朕，是高皇帝侧室所生的儿子，在代国担任藩王，路途遥远，加上朕愚钝闭塞，未曾与大王互通信息。高皇帝弃群臣，孝惠帝已经离世，高后主持朝政，不幸有病，病情加重，因此朝政悖乱，近乎酷虐。吕氏家族在此期间，祸乱朝政，但还不能掌控朝纲，篡夺汉廷，于是将他人的孩子作为孝惠帝的后嗣。托庇宗庙神灵护佑，朝中大臣齐心合力，将乱臣吕氏全部翦除。汉朝的诸侯王、列侯、官员坚持，朕不得不登上皇帝尊位，现在已经即位。此前听说南粤王交予将军隆虑侯周灶一封书信，请求寻找在中原的兄弟，请求撤回长沙国的两位将军。朕按照大王书信中的请求，撤回将军博阳侯陈濞，大王的兄弟现在住在真定县，已经派人前去慰问，而且维修了大王先人的墓冢。此前听说大王发兵，侵略汉朝边境，不断地制造祸端。在当时，长沙国为此而困苦不堪，南郡更是如此，大王的国家，因此而获取利益了吗！在战场上，士兵交战，一定会有许多人伤亡，军中将吏受到伤害，妻子儿女即会失去照顾，儿子失去父亲，妻子失去丈夫，父母亲失去儿子，杀死对方一人，自己损失十人，朕不愿意看到这种情况再继续下去。朕希望划定犬牙交错的双方边界，为此问了有关官吏，有关官吏说‘高帝在世时，已经划定了长沙国领土。’朕不敢擅自改动。有关官吏说：‘得到大王的土地，汉朝不会因此而更加强大，获得大王的财产，汉朝不会因此而更加富有，服岭以南，由大王来治理。’那么，大王现在的称号也是帝。两帝并立，没有通使的车辆来往，传递信息，这样做，大王是否要争夺天下？争而不让，不是仁者所为。希望与大王捐弃前嫌，从今以后，仍然相互交通时节。特地派出汉朝使者陆贾前去晓谕大王，阐明朕的诚意，希望大王能够接受朕的诚意，不要再制造边患。向大王送上五十件上好绵衣，三十件中厚绵衣，二十件较薄的绵衣，这是送予大王的礼物。希望大王多欣赏音乐，排解忧愁，代向邻国问候。”

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