后来邓艾调到他少年时曾经居住的汝南郡当太守。一到那里他就寻找从前接济自己的那位办事员的父亲，结果老人早就死了。于是他派人到坟前祭祀，赠给那位办事员的老母一批厚礼，又举荐他的儿子在本郡的计吏手下做事。邓艾在各地任职期间，荒野得到开垦，军民丰衣足食。

吴将诸葛恪围攻合肥新城，未能得手，只得撤退。邓艾因此对司马师说：“孙权已死，而文武大臣对新君主并不忠心拥护；国内的著名世家大族，都拥有私家武装，他们凭借军队依仗势力，足以违抗朝廷命令。诸葛恪刚刚主持朝政，国内缺少有威信的君主。他不考虑如何安抚上下以便稳定基础，却忙着对外打仗，残酷驱使百姓，出动全国的兵力攻打合肥这座坚固的城池，死者数以万计，结果带着无穷的祸患狼狈逃回，这正是他承受罪过自取灭亡的时候。从前的伍子胥、吴起、商鞅、乐毅，都曾得到当时自己国家君主的重用，但是君主一死他们也就随之失败了。何况诸葛恪的才能还比不上上述四位贤能之士，处在危险当中竟然无虑无忧，他的败亡已是指日可待了。”诸葛恪回去后，果然被杀。

邓艾升任兖州刺史，加授振威将军的军职。他又上奏说：“现今国家最急迫的事，就是发展农业和加强战备。国家富裕，军队才会强盛；军队强盛，作战才能取胜。可见发展农业，乃是取胜的根本。孔子说过‘粮食充足兵力充足’的话，就把粮食的地位放在兵力的前面。如果朝廷不设立爵位之类的奖赏作鼓励，那么下面的官员就不会努力发展农业以积储财富。现今应当把对官员的政绩考核，集中在是否能积储粮食使百姓富裕上面，这样，就能断绝人事请托的途径，堵塞拉帮结派相互吹捧的根源。”高贵乡公曹髦即皇帝位，晋封邓艾为方城亭侯。

毌丘俭反叛，派遣使者给邓艾送去书信，想联合邓艾声讨司马师。邓艾杀死信使，日夜兼程进军讨伐，直奔乐嘉城，制造浮桥。随后司马师赶到，得以占据这一军事要冲。文钦因为后来才赶到，所以被大军击败在城下；邓艾乘胜追击到丘头，文钦只好逃奔到孙吴。孙吴的大将军孙峻等人率领号称十万人的大军，将要渡过长江入侵。镇东将军诸葛诞派遣邓艾据守肥水北岸。邓艾认为这里距敌军还很远，不是要害之地，于是自行决定转移到附亭驻扎，并派遣泰山郡太守诸葛绪等在黎浆阻击敌军，击退了对方。

这一年，邓艾被任命为长水校尉。又因为击溃文钦有功，被封为方城乡侯，代理安西将军职务。雍州刺史王经被蜀军围困在狄道，邓艾前往解救，蜀将姜维退守钟提。朝廷正式任命邓艾为安西将军，持有节杖，兼任护东羌校尉。

当时很多人认为姜维的军队已经精疲力竭，不会再发起进攻。邓艾却认为：“我军新近在洮西的挫败，损失不小，军队溃散，将领被杀，仓库空虚，老百姓流离失所，几乎一败涂地。就现今的形势而言，敌人有乘胜追击的势头，而我方确实虚弱不堪，这是第一点。敌人上上下下相互十分熟悉，各种兵器十分锐利。而我方将领是刚更换的，士兵是新补充的，武器也都未能修复，这是第二点。敌人乘船前来，而我们靠双脚步行，敌逸我劳，这是第三点。狄道、陇西、南安、祁山四处军事要地，我们都要分兵把守，敌人可以集中力量专攻一点，而我方兵力必须一分为四，这是第四点。敌人进攻南安、陇西，可以征调羌族人的粮食，如果向祁山进军，那里上千顷的麦子已经成熟，正好作为军粮补给，这是第五点。敌人一向有狡诈的计谋，必将再度发起进攻。”

不久，姜维果然向祁山进犯，听说邓艾已有防备，于是退回来从董亭直取南安郡。邓艾据守武城山与对方相持。姜维出兵争夺险要地形，未能得手；当天夜晚，他渡过渭水向东进发，沿着山路推进到上邽县。邓艾在段谷与姜维展开激战，把对方打得大败。

甘露元年（公元256）皇帝下诏褒奖邓艾说：“逆贼姜维连年入侵，边境各族百姓出现骚动，西部地区不得安宁。邓艾筹划有方，忠诚勇敢，斩杀敌将数以十计，消灭敌兵数以千计，使大魏的国威震动了巴、蜀故地，武力显扬在长江、岷江。现今任命邓艾为镇西将军，指挥陇右各路军队，晋封邓侯。从他的封邑中分出五百户，封他的儿子邓忠为亭侯。”

甘露二年（公元257），邓艾在长城抵御姜维入侵，姜维退还，邓艾升任征西将军，前后增加封邑总计有六千六百户。

景元三年（公元 262），他在侯和攻破姜维，姜维只好退到沓中固守。

景元四年（公元 263）秋天，皇帝下诏动员各路军队伐蜀，由大将军司马昭部署指挥全军，令邓艾出兵牵制姜维，令雍州刺史诸葛绪截断后路，使姜维无法退回。邓艾派天水郡太守王颀等人直接进攻姜维军营，陇西郡太守牵弘等人拦截姜维前方的道路，金城郡太守杨欣等人赶往甘松。姜维听说魏将钟会统领的主力军团已进入汉中，立即率领全军撤退。杨欣等人跟踪追到强川口，发起攻击，姜维败退。姜维得知雍州刺史诸葛绪已经在前面截断去路，屯兵在桥头，于是从孔函谷向北，想从诸葛绪的后面退走。诸葛绪得知消息，立即退回三十里再度堵截。姜维从北面的道路走了三十多里，听说诸葛绪退回，立即又掉转头来走原路，从桥头经过。诸葛绪赶忙又奔回桥头拦截，可惜差一天没能追上。姜维向东撤回，扼守剑阁。钟会进攻姜维无法攻克。

邓艾上奏说：“现今敌军大受挫折，应乘胜追击。从阴平沿小路经汉代的德阳亭可以直趋涪县，在剑阁西面一百多里处南下，距成都只有三百多里，请求派一支精兵走这条路出其不意冲击敌方的心脏成都。这样，姜维一定要引兵退守涪县，钟会即可长驱直入。如果姜维死守剑阁不退，那么守在涪县对付我们的敌军就不多了。《孙子兵法》上说：‘攻其无备，出其不意。’现今如果由小路进攻其空虚之地，击破敌军是肯定无疑的了。”

这年十月，邓艾从阴平出发，在荒无人烟的山区跋涉七百多里，凿山开路，架设栈道，山高谷深，极为艰险，加上粮食运输断绝，几乎面临灭亡的危险。邓艾率先用毛毡裹住自己的身体，从山上滚着下来。众将士都攀着树木紧贴悬岩，一个挨一个地前进。先锋抵达江由时，蜀军守将马邈率军投降。

蜀国卫将军诸葛瞻从涪县退守绵竹，排开阵势等着阻击邓艾。邓艾派自己的儿子邓忠等人率兵进攻对方右翼，司马师纂等人率兵进攻对方的左翼。但是邓忠、师纂二人出击均告失利，退回来说：“现在还不能发起攻击。”邓艾大怒道：“生死存亡，在此一举，还说什么能不能！”痛骂邓忠和师纂，要把二人斩首示众。二人赶紧又率兵死战，结果大败蜀军，砍下诸葛瞻和蜀国尚书张遵等人的脑袋，继续向南进军到雒县。

刘禅派使者献上皇帝的玉玺和绶带，写信向邓艾投降。邓艾挥兵到达成都，刘禅率太子、亲王和群臣六十余人，双手反绑，抬起棺材来到邓艾军营的大门正式投降。邓艾手持节杖，命令左右的人替刘禅等解开绳索，烧掉棺材，接受他们的投降而免于处死。同时他又约束军队将士，不准抢掠百姓，派人安抚投降的士兵，让他们回家重操旧业，蜀国的百姓都交口称赞。

他又自行决定依照过去东汉邓禹的事例，以皇帝的名义任命刘禅为代理骠骑将军，刘禅的太子为奉车都尉，刘禅的其他各个皇子为驸马都尉，蜀国的官员都根据其品级的高下任命为魏朝官员，有的还兼任邓艾的下属。又委派师纂兼任益州刺史，陇西郡太守牵弘等人兼任蜀国各郡太守。又在绵竹堆积敌人的尸首，封土垒成高堆，以显示战功。魏国士兵阵亡者，也与蜀兵一起埋葬。

这时的邓艾变得非常骄傲自夸，他对蜀国的士大夫说：“诸位全靠碰到我邓某人，所以才有今天。如果遇上像吴汉一类的残暴家伙，你们早被杀掉了。”又说：“姜维自然算得上是一时的英雄，只是因为与我相遇，所以陷入困境了。”有见识的人听了无不暗中讥笑他。

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