鲁肃回答说：“从前汉高祖诚诚恳恳，要把义帝当作君主来尊敬侍奉却未能如愿，其原因就在于项羽把义帝害死了。如今的曹操，就像从前的项羽；将军您又怎么能成为齐桓公、晋文公呢？我私自预料，汉朝已不能复兴，而曹操也难以一下子除掉。为将军您考虑，只有割据江东，以观望天下形势变化中的破绽。作这样的打算，也无所忧虑。为什么呢？北方确实是多事之秋啊。趁北方多事无暇南顾之机，向西进军铲除黄祖，再向前讨伐刘表；一直到达长江上游的起点益州，都全部据为己有；然后建立帝王称号，以攻取天下：这就是当年汉高祖的功业呀！”

孙权说：“现今我在一方尽力，是希望以此辅助汉朝；您的话，不是我所能做得到的啊。”

张昭非议鲁肃不够谦卑，起劲诋毁他，说他年轻粗疏，不能任用。孙权毫不介意，倒还更看重鲁肃。赏赐鲁肃母亲衣服帷帐，以及居家用的各种物品：其富有程度比得上鲁肃过去的情形。

荆州牧刘表去世，鲁肃向孙权进言说：“荆州与我们江东邻接，长江水从其北部流过；外部有长江、汉水环绕，内部有山脉阻挡，就像金属铸造的城墙一样坚固；又有沃野万里，人民殷实富有。如果将其据有，这是建立帝王大业的凭借啊。而今刘表刚去世，他的两个儿子素来不和睦；军内诸将，各自亲一方疏一方。加之刘备是天下强横而有野心的人，因为与曹操有仇，所以在刘表那里寄居，刘表顾忌他的能力而不使用他。如果刘备与刘氏兄弟齐心，上下和睦；就应采取安抚策略，与他们结为友好同盟。如果他们之间有背离，就应当另外打主意谋取他们，以成功大事。我请求充当您的使者去向刘表的两个儿子表示吊唁，并问候其军中的当权者；再劝说刘备让他安抚刘表的部下，与我们同心合力，共同对付曹操。刘备必然高兴而从命。如果这事能成功，天下可以安定。现今不快去，恐怕要被曹操占先了！”

孙权立即派鲁肃出发。鲁肃来到夏口，就听说曹操已杀向荆州，他日夜兼程往前赶。他刚到南郡，而刘表的儿子刘琮已经投降曹操；刘备慌忙逃走，想往南渡过长江。鲁肃径直上前去迎接他，到达当阳县的长坂时，终于与刘备会面，鲁肃转达了孙权的意思，又叙述江东的强大坚固，劝刘备与孙权合力抗曹：刘备非常高兴。

当时诸葛亮在刘备身边相随，鲁肃对诸葛亮说：“我是尊兄子瑜的朋友啊！”两人马上结下交谊。刘备就改道前往夏口，派诸葛亮为使者去见孙权。鲁肃也同时回江东报告使命完成情况。

这时孙权也正好得到曹操要东下江东的消息，与诸将商议对策。都劝孙权迎接曹操，而唯独鲁肃一言不发。孙权起身上厕所，鲁肃追到外面的屋檐下。

孙权知道他的意思，拉着他的手问道：“您想说什么？”鲁肃回答说：“我看刚才众人的议论，只会完全断送将军您的前程，不足以与他们共图大事。如今像我鲁肃是可以迎接曹操的，像将军您么，那就不可以了。为什么这么说呢？如今鲁肃迎接曹操，曹操会把我送回家乡；根据我的声名安排官位，依然不会失去州政府中低等从事史的职务，出外可以坐牛车，身后面有办事员和士兵随从，在士大夫当中交游：积累功劳升迁，依旧不会当不上州郡行政长官。而将军您一旦迎接了曹操，想回什么地方去安身呢？希望您早点决定大计，不要用众人的主意了！”

孙权长叹一声说：“这些人所持的议论，很是使我失望！而今您阐明了大计，正与我的想法相同：这真是上天把您赐给我啊！”当时周瑜接受了使命前往鄱阳县，鲁肃劝孙权急召周瑜回来。

于是孙权交给周瑜处理前方军事的大权，任命鲁肃为赞军校尉，帮助周瑜策划战略。曹操被击败逃走，鲁肃先赶回来报捷。孙权大请诸将一起迎接鲁肃。鲁肃将要进入内厅行跪拜礼，孙权起身出来抓住他的马鞍。对他说：“子敬，我抓住马鞍让您下马，足以使您得到显耀么？”

鲁肃小步快走上前说：“还没有啊！”众人听了，无不愕然。鲁肃就坐之后，才慢慢举起马鞭又说：“但愿主公的威严恩德施加到四海之内，统一天下，完成帝王大业；然后再以带软轮的安车征召鲁肃，那时候才算得上真正的显耀啊！”孙权听了不禁拍掌欢笑。

后来刘备到京下会见孙权，请求借用南郡，好在江陵县设置自己荆州牧的总指挥部；只有鲁肃劝孙权借给他，以便共同抗拒曹操。曹操听说孙权以土地资助刘备，他正在写东西，不禁惊愕得把笔都掉在了地上。

周瑜病势危重时，向孙权呈递一封奏疏说：“当今天下，正是多事之秋；这是我心中日夜担忧的事。但愿主公先防患于未然，而后享受安乐。目前我们既与曹操为敌；刘备又近在公安，双方边境接近，百姓还未归附：应该选择良将去镇守安抚那里。鲁肃的智谋足以承当重任，请求用他来代替我。那么在我死亡之日，心里边也不会有任何牵挂了！”

孙权随即任命鲁肃为奋武校尉，代替周瑜统领兵马。周瑜手下的四千军队，四个县的奉邑，都归给鲁肃。而周瑜原来兼任的南郡太守一职，则由程普来兼任。

鲁肃起初驻扎在江陵，后来转移到下游的陆口驻扎，他威恩并施，手下的兵马迅速扩大到一万多人，孙权任命他为汉昌郡太守、偏将军。

建安十九年（公元 214），鲁肃跟随孙权攻破皖城，转任横江将军。

在此之先，益州牧刘璋的法纪废弛，周瑜、甘宁都劝孙权攻取益州。孙权向刘备征求意见；刘备内心是打算自己得到益州，就假意回答说：“我刘备与刘璋同为刘氏皇族成员，希望依靠祖宗神灵的保佑，匡扶汉朝。而今刘璋得罪了您，我独自感到惊恐；至于攻取益州的话我更不敢听到，希望将军您能宽恕他。如果我的请求得不到您同意，我就准备披散头发到山林中去隐居不当官了！”

后来刘备却西进益州攻取刘璋，留下关羽守荆州。孙权得知后骂道：“这狡猾的家伙，竟敢怀藏诈术！”关羽的辖境与鲁肃的辖境邻接，关羽多次发生猜疑；而双方边界又混杂交错，鲁肃常常以友好态度安抚关羽。

刘备平定益州之后，孙权要求刘备把荆州的长沙、零陵、桂阳三郡给自己；刘备不接受要求，孙权就派吕蒙进兵夺取。刘备听说后，亲自从益州赶到公安，然后派关羽去夺回上述三郡。当时鲁肃驻扎在益阳，与关羽对峙。

鲁肃邀请关羽相见，各自的兵马排列在一百步远的距离处，只是各位将军带着自己的佩刀在阵前会面。鲁肃责备关羽说：“我们主公诚心诚意在当初把土地借给您的上司，是因为您的上司军队失败，远道前来，没有地盘作凭借的缘故啊！而今你们已经得到益州，既没有归还所借土地的意思；我们只要求得到长沙、零陵、桂阳三郡，你们也不同意是什么意思呀！”他的话还没有说完，关羽方面在座的一个人就打断他说：“天下的土地，只属于有德的人。哪会有长久不变的！”鲁肃立即高声斥责他，言辞和神色都很严厉。关羽持刀站起来说：“这都是主公自己考虑的大事。你这个人懂得什么！”又用眼色让那个发言者走开。

于是刘备以湘水为界，把湘水东面的长沙、江夏、桂阳三郡割给孙权，双方撤军。

建安二十二年（公元 217），鲁肃在四十六岁时去世。孙权为他的死而哭悼，又亲自参加葬礼。诸葛亮得知消息后也为之悲泣。

孙权称帝，登上举行仪式的土坛之后，回头对公卿大臣们说：“从前鲁子敬早就向我说过称帝的事，他真可以说是明察事情趋势的人了！”

鲁肃的遗腹子鲁淑，长大后，濡须战区的军事指挥官张承认为他终究会成大器。孙休永安年间，鲁淑任昭武将军，封都亭侯，在武昌战区当军事指挥官。孙皓建衡年间，鲁淑被授予节杖，升任夏口战区的军事指挥官。他所到之处治军严格整齐，有谋略才干。

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