隋文帝命令突利可汗与都蓝可汗的使者因头特勒互相辩论，突利可汗的言辞爽直，文帝因此厚待他。都蓝可汗的弟弟郁速六舍弃妻子儿女，与突利可汗一起归附隋朝，文帝嘉勉他，派突利可汗送给他很多财宝珍玩，来抚慰他的心意。

高颎派遣上柱国赵仲卿带领三千人作为前锋，进入族蠡山，与突厥军队相遇，连续交战了七天，把突厥军队打败；又追击他们来到乞伏泊，再次把他们打败，俘虏了一千多人以及数以万计的牛羊牲畜。这时突厥的军队又大举来犯，赵仲卿将军摆出方阵，四面抵抗作战，又连续激战了五天。恰巧高颎的军队赶到，与赵仲卿联合攻打突厥，突厥军队战败逃走，高颎领兵追击，追赶到白道，越过秦山七百多里，这才返回。杨素的军队则与达头可汗相遇。在这之前，隋军将领与突厥打仗，因为畏惧突厥的骑兵急驰来犯，把战车、骑兵和步兵相互交叉配合排列，组成像鹿角一样的方形阵势，骑兵在最里边。杨素说：“这种阵法是自保的方法，不足以克敌制胜。”因此把陈旧的阵法全部废除，下令各军摆出骑兵的阵势。达头可汗听说后，非常高兴地说：“这真是上天赏赐给我的大好时机！”于是下马仰天跪拜，率领十多万骑兵直扑隋军。上仪同三司周罗睺说：“敌军的阵形还没有齐整，请求下令攻击。”于是率领精锐骑兵迎战，杨素带领大军跟在后面，突厥军队大败，达头可汗身受重伤，逃跑了，突厥士兵被杀伤的不计其数，都号啕痛哭地逃走了。

六月丁酉日，任命豫章王杨暕担任内史令。

宜阳公王世积担任凉州总管，他的亲信安定人皇甫孝谐有罪，执法官吏抓捕他，他逃到王世积的府第，王世积却不接纳他。皇甫孝谐被配隶军伍，防守桂州，于是他上书举报王世积叛变，说“王世积曾经命令道士为他看相，问自己能否显贵，道士回答说：‘您将会是一国的君主，又将去凉州任职。’他的亲信对他说：‘河西是天下精兵强将的出处，可以图谋大事。’王世积说：‘凉州土地广阔，人口稀少，不是用武的地方’”。王世积于是坐罪被处死，任命皇甫孝谐担任上大将军。

独孤皇后生性善妒，后宫的妃嫔宫女都不敢接受御幸。尉迟迥的孙女有美丽的容颜，过去被籍没而配入宫中，后来隋文帝在仁寿宫见到了，非常喜欢她，因此得到文帝的宠幸。独孤皇后却伺机在隋文帝坐朝听政的时候，暗中派人把她杀了。文帝因此大怒，单骑从皇宫后苑出去，也不走大路，随意乱走，进入山谷中二十多里。高颎、杨素等人骑马追上，拦住马苦苦劝谏。隋文帝叹息地说：“我贵为天子，却如此不得自由！”高颎说：“陛下岂能因为一个妇人而轻弃天下呢！”文帝心中的怒气因此稍微缓解，驻马很久，到了半夜才回到宫中。独孤皇后也一直在内等候文帝，等到文帝回来了，皇后涕泪交加，拜谢请罪，高颎、杨素等人又好言劝解调和，于是置酒设宴，极尽欢快。起先，独孤皇后因为高颎是父亲独孤信家中的常客，对他很亲善礼敬，这件事发生后，闻知高颎称自己为一妇人，因此心中衔恨。

当时皇太子杨勇不再受隋文帝宠爱，文帝暗中有废黜他另立的念头，曾经从容地对高颎说：“有神明告诉晋王的妃子，说晋王一定享有天下，你说应该怎么办？”高颎跪拜回答：“长幼有序，怎么能废黜太子！”独孤皇后得知高颎在废立问题上一定不会改变意志，于是暗中想要除掉他。

恰好隋文帝下令选拔东宫卫士到上台，高颎上奏说：“倘若陛下把强壮的卫士都选走了，恐怕东宫的宿卫力量就太薄弱了。”文帝变了脸色说：“我经常出外巡幸，宿卫之士一定要骁勇强健的。太子只需要在东宫修养德行，左右的人哪里用得着壮士宿卫！因此给东宫配置强大的警卫力量是一大弊政。按照我的意思，经常在当值交接的时候，分一部分前去宿卫东宫，使上台和东宫的宿卫合为一体，难道不是一件很好的事情！我很了解前代有关此事的利弊，您不必请求仍然沿袭旧制。”因为高颎的儿子高表仁娶了太子的女儿，所以文帝用这些话来告诫他。

高颎的夫人死了，独孤皇后对隋文帝说：“高仆射已经年老，又死了夫人，陛下怎能不替他再娶一个！”文帝把皇后的话转告给高颎。高颎流着眼泪辞谢说：“我如今已经年迈，退朝之后，只是斋戒而居，诵读佛经而已，虽然承蒙陛下如此深切地哀怜我，但是说到娶妻这件事，实在不是我所愿意的。”文帝只好作罢。不久之后，高颎的爱妾生下一个儿子，文帝听说了十分高兴，而皇后却很不高兴。文帝问她原因，皇后说：“陛下还能再信任高颎吗？开始时，陛下想要给高颎迎娶继室，高颎却因为心中有爱妾，便当面欺骗陛下。如今他的欺骗已经表现出来了，陛下怎能再信任他！”文帝因此疏远高颎。

隋文帝决定讨伐高丽时，高颎曾坚决进谏，没有被文帝采纳。等到军队无功而返，独孤皇后便对文帝说：“高颎一开始就反对出征，陛下强迫派他前往，我本来就知道他一定不会立下功绩。”同时，文帝因为元帅汉王杨谅年纪小，把全部军务都委任高颎处理，而高颎也因为深感责任重大，所以经常怀有至公守正之心，没有自谦避嫌的念头，对杨谅所说的话多不听从。杨谅于是对高颎怀恨在心，等到返回长安，哭着对皇后说：“我侥幸免于被高颎杀害。”文帝得知后，心中更加不快。

等到高颎领兵攻打突厥，大军追击越过了白道，计划进一步深入大漠，于是派人向朝廷请求增援兵力，隋文帝身边的近臣据此说高颎想要造反。文帝还没有回答，而高颎却已经打败突厥班师回朝了。等到前凉州总管王世积被朝廷处死，在推考审问的时候，有一些宫禁中的事情，王世积说是从高颎那里听说的，令文帝大为惊讶。负责的官吏又上奏说“高颎与左右卫大将军元旻、元胄，都与王世积有联络，并接受了王世积馈赠的名马”。于是元旻、元胄都被坐罪罢免了官职。上柱国贺若弼、吴州总管宇文、刑部尚书薛胄、民部尚书斛律孝卿、兵部尚书柳述等人都申明高颎无罪，文帝因此更加愤怒，下令把他们全都下狱，交给执法官吏问罪，所以百官群臣无人再敢替高颎说情。秋季八月癸卯日，高颎坐罪被罢免上柱国、尚书左仆射的官职，以齐公的身份退居家中。

不久，隋文帝到了秦王杨俊的府第，召来高颎随侍酒宴。高颎见到文帝后悲伤叹息，不能自禁，独孤皇后也对着他泫然落泪。文帝对高颎说：“朕没有对不起你，是你自作自受。”并对左右侍臣们说：“我对待高颎，超过了自己的亲生儿子，有时虽然没有见他，却好像常在我的眼前一样。自从他解官离职之后，我就把他完全忘了，就像本来就没有过高颎这个人一样。人臣不可以使自身要挟到君主，自认为是天下第一。”

没过多久，高颎的国令上奏告发高颎的阴私之事，称高颎的儿子高表仁对高颎说：“司马仲达当初称病不上朝，于是夺取了天下。您如今也有这样的遭遇，怎么知道这不是福分呢！”隋文帝因此大怒，下令把高颎囚禁在内史省加以审问。司法部门又上奏说真觉禅师曾经对高颎说：“明年国家将有大丧。”尼姑令晖也对高颎说：“开皇十七、十八年，皇帝将有大难，十九年就过不去了。”文帝得知后更加愤怒，回头对百官群臣说：“帝王哪里是可以力求就能获得的！孔子凭借大圣的才能，尚且不能得到天下。高颎和他的儿子说话，自比为晋帝，这是什么居心！”执法官吏请求把高颎处死。文帝说：“去年处死了虞庆则，今年又处死了王世积，如果再杀高颎，天下人会如何说我呢！”于是削除高颎的爵位，贬为庶民。

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